新文速递丨Cell Res神经酰胺代谢能调控摄食

肥胖及其相关代谢疾病的高度流行，促使科学家不断探索能量平衡的调控机制。先前研究已证实，脂肪组织不仅是能量储存器官，更是重要的内分泌器官。神经降压素（Neurotensin, NTS）作为一种短肽激素，虽以调节中枢神经系统摄食行为著称，但其在外周组织（尤其是脂肪细胞）中的作用仍不明晰。

我们分享了一篇于2025年1月发表于《Cell Research》的研究文章，来揭示脂肪细胞中NTS-NTSR2信号通路调控摄食的分子机制，并探索其与脂代谢关键分子神经酰胺的关联。文章标题为“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”，原文链接为：https://doi.org/10.1038/s41422-024-01038-8。

研究思路

模型构建与表型分析：构建棕色脂肪（Ntsr2 BKO）和白色脂肪特异性Ntsr2敲除小鼠（Ntsr2 AKO），观察代谢表型。发现Ntsr2 AKO小鼠高脂饮食后食欲显著增加，而局部应用NTS可抑制摄食。

分子机制探索：通过磷酸化蛋白质组学发现，NTSR2缺失增强神经酰胺合成酶2（CerS2）的磷酸化，促进长链神经酰胺（C20-C24）积累。长链神经酰胺通过抑制内质网应激（UPR），下调脂肪因子GDF15的分泌，最终导致摄食增加。

跨物种验证：临床人群数据显示，血清C20-C24神经酰胺水平与能量摄入正相关，孟德尔随机化分析提示其因果关系。

检测方法

基因编辑技术：构建脂肪细胞特异性Ntsr2敲除小鼠（Adipoq-cre），验证基因敲除效率及组织特异性。

代谢指标分析：葡萄糖/胰岛素耐量试验（GTT/ITT）、能量代谢监测（CLAMS系统）、脂解相关蛋白检测（p-HSL、ATGL）。

脂质组学：靶向/非靶向质谱分析神经酰胺种类及丰度。

分子信号通路：RNA测序、磷酸化蛋白质组学、RhoA激酶抑制实验、GDF15-受体（GFRAL）敲低验证。

人群研究：282名儿童及803名成人队列分析血清神经酰胺与摄食关联，孟德尔随机化验证因果性。

研究成果

NTS-NTSR2信号调控摄食的“双向开关”

脂肪细胞NTSR2缺失导致摄食增加，而局部给予NTS可抑制食欲，且依赖于NTSR2受体。

机制上，NTS通过抑制CerS2磷酸化，减少长链神经酰胺（C20-C24）合成，进而激活UPR信号，上调GDF15分泌。敲低GDF15受体（GFRAL）可逆转摄食表型。

神经酰胺C20-C24的核心作用

敲除CerS2或其单倍剂量不足（CerS2+/−）显著降低C20-C24神经酰胺，抑制食欲；局部补充C22神经酰胺则促进摄食。

临床数据显示，血清C20-C24神经酰胺水平与人类摄食量呈正相关，提示其作为潜在生物标志物的价值。

跨器官调控网络

脂肪细胞的NTSR2信号独立于传统中枢调节，揭示外周组织直接调控摄食的新方式。

小结

本研究首次揭示了NTS-NTSR2信号通路通过直接调节脂肪细胞中鞘脂代谢，进而影响GDF15的表达和食物摄入量的机制。C20-C24神经酰胺是调节哺乳动物食物摄入的关键因素，血清中C20-C24神经酰胺有望成为临床摄食调控的预测指标，而靶向NTSR2或神经酰胺代谢通路为开发新的肥胖治疗策略提供了思路。