新文速递丨Cell Metab鸟氨酸有益克罗恩病治疗

克罗恩病（Crohn’s Disease, CD）是一种慢性炎症性肠病（IBD），乌司奴单抗（Ustekinumab, UST）通过靶向IL-12/IL-23受体p40，抑制Th1和Th17细胞的活化，成为治疗CD的重要手段。然而，约40%的患者对UST治疗无应答或出现继发性失应答。肠道微生物群在CD的发病机制中起关键作用，但其在UST治疗中的具体机制尚未完全阐明。

2025年2月，上海交通大学医学院附属仁济医院和中南大学湘雅三医院的科研团队共同合作，在学术期刊《Cell Metabolism》上发表了标题为“Synergistic role of gut-microbial L-ornithine in enhancing ustekinumab efficacy for Crohn's disease”的文章，探究肠道菌群代谢产物L-鸟氨酸如何通过调控Th17细胞功能，来增强乌司奴单抗治疗克罗恩病的疗效，原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.007。

实验设计

队列研究：从上海交通大学医学院附属仁济医院和中南大学湘雅三医院招募85例接受UST治疗的CD患者，分为发现队列（n=51）和验证队列（n=34）。对患者粪便样本进行宏基因组、代谢组分析，对肠黏膜样本进行转录组分析。

动物实验：在小鼠结肠炎模型（TNBS和DSS诱导）中验证L-鸟氨酸与UST的协同抗炎作用。

细胞实验：通过siRNA敲除、Western blot等技术验证L-鸟氨酸对Th17细胞功能的抑制作用。

临床验证：招募16例UST治疗后未达到缓解的CD患者，随机分为L-鸟氨酸+UST组和UST对照组，评估L-鸟氨酸的临床疗效。

研究结果

1.宏基因组与代谢组分析揭示L-鸟氨酸的潜在作用

在UST治疗应答患者中，F. prausnitzii丰度显著升高，并导致L-鸟氨酸水平增加。L-鸟氨酸通过抑制EGR1-IL12RB1-YK2/STAT3轴，减少Th17细胞的活化和炎症因子的释放。

2.小鼠模型验证L-鸟氨酸的协同抗炎作用

在TNBS和DSS诱导的结肠炎模型中，L-鸟氨酸显著增强UST的抗炎效果，减少肠道炎症和组织损伤。流式细胞术显示，L-鸟氨酸显著降低Th17细胞的浸润水平。

3.细胞实验揭示分子机制

L-鸟氨酸直接结合EGR1，抑制其对IL12RB1的转录激活，从而阻断IL-23受体的信号传导，减少Th17细胞的稳定化。Western blot和实时PCR验证，L-鸟氨酸显著降低Th17细胞中IL12RB1、TYK2和STAT3的表达。

4.临床试验验证L-鸟氨酸的临床疗效

联合L-鸟氨酸治疗后，患者的Harvey-Bradshaw指数（HBI）和粪便钙卫蛋白水平显著降低，内镜下病变评分（SES-CD）改善，病理评分显著下降。

讨论

L-鸟氨酸的免疫调节作用：L-鸟氨酸通过抑制Th17细胞的活化和功能，显著增强UST的抗炎效果，为CD治疗提供了新的思路。

肠道菌群的代谢调控：F. prausnitzii通过促进L-鸟氨酸的生物合成，间接增强UST的疗效，揭示了微生物代谢物在免疫治疗中的重要作用。

临床转化价值：L-鸟氨酸作为一种安全且易获取的小分子代谢物，有望成为UST的辅助治疗药物，提高CD患者的治疗应答率。