新文速递丨Transl Psychiatry如皋队列又添成果-循环代谢组与认知障碍

随着全球老龄化加剧，痴呆和轻度认知功能障碍（MCI）的患病率逐年上升。然而，目前针对痴呆的治疗手段有限，因此早期识别高风险个体并理解认知障碍的病因机制尤为重要。循环代谢物作为多种代谢过程的终产物，能够反映生物系统对内外环境变化的响应，具有揭示认知障碍病因和发现生物标志物的潜力。

2024年11月，浙江大学袁长征研究员、复旦大学郑琰研究员及复旦大学张晓燕研究员合作，共同在学术期刊《Translational Psychiatry》上发表了题为“Circulating metabolome in relation to cognitive impairment: a community-based cohort of older adults”的科技论文，寻找与认知障碍相关的血浆代谢物，并评估代谢物物组合的预测能力，原文链接：https://doi.org/10.1038/s41398-024-03147-9。

研究设计与人群

本研究基于如皋长寿和衰老队列研究（Rugao Longevity and Ageing Study, RuLAS,简称“如皋队列”），于2007年在江苏省如皋市启动，由如皋市人民医院与复旦大学合作开展，是以如皋市乡镇社区70-84岁的老年人为研究对象的社区开放队列研究。通过两阶段策略（横断面发现阶段和前瞻性验证阶段）筛选认知功能障碍相关的代谢物。

横断面发现阶段：纳入2019年（Wave 4）的1643名参与者，根据Hasegawa痴呆量表（HDS）和简易精神状态检查（MMSE）将参与者分为认知正常、中度障碍和重度障碍三组。

前瞻性验证阶段：在2021年（Wave 5）的随访中，匹配68例新发认知功能障碍（中度至重度）与204名认知正常对照（1:3匹配），验证代谢物的预测能力。

数据分析

代谢物检测：通过核磁共振（NMR）分析血浆代谢物，涵盖脂蛋白亚类、氨基酸、有机酸等多种代谢物。

认知功能障碍分类：基于HDS和MMSE的教育特异阈值，将参与者分为认知正常、中度障碍和重度障碍三组。

统计分析：采用多分类逻辑回归（横断面）和条件逻辑回归（前瞻性）分析代谢物与认知功能障碍的关联，并使用Lasso回归筛选代谢物标志物。

研究成果

1.识别与认知功能障碍相关的代谢物

在横断面分析中，28种代谢物与重度认知障碍显著相关，其中IDL颗粒数、IDL-ApoB、亮氨酸和缬氨酸在前瞻性分析中分别与29%、28%、33%的认知功能障碍风险降低相关。

2.代谢物标志物的预测能力

通过Lasso回归筛选出的13种代谢物标志物（如IDL颗粒数、乙酸、丙酮等）显著提升了认知功能障碍的预测能力。与传统风险因素模型相比，结合代谢物标志物的模型在预测新发认知功能障碍时，AUROC从0.703提升至0.839（P<0.001），AUPRC从0.405提升至0.705（P<0.001）。

3.代谢通路分析

代谢物富集分析揭示了3条与认知功能障碍相关的代谢通路，包括亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸的生物合成及降解，以及氨酰-tRNA的生物合成。

亮氨酸和缬氨酸的保护作用：这些支链氨基酸（BCAA）的摄入可能通过降低脂质过氧化水平和改善蛋白质合成来延缓认知功能障碍的进展。

IDL颗粒的潜在作用：IDL颗粒数与ApoB在IDL中的水平可能通过调节脂质代谢通路影响认知功能，但其具体机制仍需进一步研究。

总结与展望

本研究通过多阶段分析策略，揭示了多种血浆代谢物与认知功能障碍的关联，并验证了其在预测中的重要作用，结合代谢物标志物的预测模型显著提升了认知功能障碍的早期识别能力，为个性化预防和干预提供了科学依据。未来研究方向包括：在更大规模和多中心队列中验证代谢物标志物的稳定性；探索代谢物与其他认知功能障碍相关通路（如神经炎症、氧化应激）的交互作用；开发基于代谢标志物的个性化干预策略，用于认知功能障碍的早期预防和治疗。