文献分享丨Nat Metab二甲双胍减重新机制

二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线药物，因其良好的降糖效果在临床上广泛使用已近70年。近些年屡屡发现它的新功效，被大家戏称“神药”。《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》更是特别提到了，该药在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等。这也是二甲双胍被推上神坛的很大一部分原因。其中最引人关注的，就是减重作用，但是背后的机制仍不明确。

2024年3月18日，Nature Metabolism 期刊同期发表了两篇论文，这两项背靠背研究均显示：二甲双胍诱导产生的代谢物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是降低食欲和减重的关键一环，而Lac-Phe会在剧烈运动后产生。这两项最新研究表明二甲双胍与剧烈运动通过同一个途径来抑制食欲，这为新型减肥药物的开发提供了方向。

这两篇论文分别来自爱尔兰都柏林圣三一大学的Lydia Lynch团队（DOI: 10.1038/s42255-024-01018-7）和美国斯坦福大学的Jonathan Long团队（DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9）。

Jonathan Long团队在2022年就发现运动锻炼过程中血液中会产生一种小分子：Lac-Phe，它能够有效减少运动后的饥饿感，从而减少食物摄入，控制肥胖 （DOI: 10.1038/s41586-022-04828-5）。合成 Lac-Phe的关键酶是肌肽酶2（CNDP2），动物实验发现缺乏这种酶的小鼠在运动后的体重减轻不如相同运动量的对照组小鼠。Lac-Phe的食欲抑制效果只出现在锻炼后，而非静坐状态下，并且只出现在因为高脂饮食而变胖的小鼠中。

在这项研究基础之后，两个研究团队分别从机制探究和人群试验入手，全方位地解读了“二甲双胍是如何发挥减肥作用”的。

Lydia Lynch 团队总结了TwinsUK队列、丹麦二甲双胍干预研究队列等等7个人群研究，发现：二甲双胍能够增加血清中Lac-Phe水平，从而发挥抑制食欲的作用；而Lac-Phe的升高是二甲双胍治疗特异性的，与2型糖尿病（T2D）状态无关，即使是健康志愿者，服用二甲双胍也会增加Lac-Phe水平。

Jonathan Long团队则从细胞、小鼠实验和独立人类队列多角度切入，进一步揭示了二甲双胍的具体作用机制。研究发现在服用二甲双胍后，小鼠和人类的Lac-Phe水平均有所增加。他们使用CNDP2基因敲除小鼠进一步证明二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞的线粒体呼吸链复合物1（Complex I）、增加糖酵解通量和细胞内乳酸量来提高Lac-Phe水平，从而发挥抑制食欲作用。

两篇研究共同表明，二甲双胍通过诱导Lac-Phe的产生，发挥抑制食欲和减轻体重的作用。这为二甲双胍的的减肥作用提供了机制解释，也为开发新型、安全有效的减肥药物奠定了基础。

关于二甲双胍

二甲双胍（Metformin），又叫1，1-二甲基双胍，中文别名为甲福明、降糖片，分子式为：C4H11N5。常用其盐酸盐形式，为白色结晶或结晶性粉末；无臭。易溶于水，甲醇。微溶于乙醇。不溶于氯仿和乙醚。

二甲双胍来源于一种牧草-山羊豆（Galega）。在古埃及，人们发现将山羊豆泡水喝能缓解多尿和某种呼出气中带甜味的口臭。中世纪欧洲大陆瘟疫流行期间，山羊豆被用来促进发汗以及母牛的催乳。随后，化学家发现山羊豆里的活性成分是一种胍类物质。后来人们发现，甲状旁腺切除后的病人体内胍类水平增高而血糖降低，由此人们猜测胍类与降血糖可能存在一定的联系。

1918年，科学家成功从山羊豆中提取出了胍类物质进行动物实验证明胍类物质可以降低血糖，但是因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920年至1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，高效低毒的二甲双胍就在这段时期于爱尔兰都柏林问世了。

作为最早一批用于口服降糖的药物，二甲双胍于1957年首次进入临床，由此人类与糖尿病抗争的历史中总算有了口服降糖药物。到了60年代，二甲双胍被批准用于糖尿病的治疗。随后因为美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示其会增加心血管死亡和乳酸酸中毒风险牵连二甲双胍遭受质疑。不过，经过长期的研究，人们发现，与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，因此较少发生乳酸酸中毒，而且具有明确的治疗获益，这其中就包括了1998年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病预防计划（DPP）等著名研究。1998年UKPDS的研究发现二甲双胍是唯一可以降低血管并发症的药物，并且能降低2型糖尿病的并发症及死亡率。

2000年，二甲双胍缓释片在美国上市。2002年，多个部门参与的研究表明，二甲双胍能有效预防糖耐量受损向糖尿病转变。2004年欧盟批准二甲双胍可以用于10岁以上的2型糖尿病儿童。2005年和2006年是对二甲双胍至关重要的两年。在这两年里，二甲双胍是治疗2型糖尿病的药物基石和一线用药的地位被明确并被广泛接受。2007年，美国糖尿病联合会（ADA）在指南中指出：生活干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。

关于Lac-Phe

一种改性氨基酸，这种改性氨基酸由乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）合成而来。乳酸是剧烈运动过程中产生的让肌肉出现酸痛感的副产物，苯丙氨酸是合成蛋白质所需的必需氨基酸。

特别说明：本文仅用于技术交流，不做任何药物的推荐！服药需遵医嘱！