专题分享丨自闭症与代谢组学

统计，我国自闭症患者超过1000万，0到时14岁的儿童患者超过200万，并且仍有增长趋势，孤独症已成为导致我国儿童精神残疾的首要疾病。每100个孩子中就有1位来自星星，他们会有点奇怪，常沉浸在自己的小世界中，被称为“来自星星的孩子们”。

2024年4月2日是世界第十七个世界孤独症关注日。今年的主题是“全生涯服务，全方位关爱”。这需要人们关注孤独症患儿的教育、职业发展、心理健康、社交能力、家庭支持等各个方面的需求。

自闭症也称孤独症，学名孤独症谱系障碍（ASD），它是一种因神经系统失调影响到大脑功能而引致的终身发展障碍，是神经系统的疾病。儿童起病于发育早期，一般在3岁前，以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性的行为为主要特征。

近年来，大量研究发现，早发现、早筛查、早诊断、早干预可显著改善孤独症儿童的认知、语言和适应能力，从而不同程度改善其症状和预后。部分孤独症儿童通过康复训练能够改善社交技能，融入普通教育，成年后可参加工作。

代谢组学领域有很多关于孤独症的新标志物研究，今天我们一起来盘点一下，期待未来的某一天，这些来自星星的孩子们，能受益于此，过上平凡又丰富多彩的生活。

 01 色氨酸代谢 

色氨酸和Kyn可以通过血脑屏障，对神经递质的代谢具有重大影响。脑组织使用色氨酸或者Kyn生成的Kna和QA通过作用于谷氨酸受体影响脑化学，对记忆功能至关重要。Kan和QA可以分别降低或升高细胞外谷氨酸水平，这与焦虑和应激相关疾病相关。最近研究表明自闭症谱系障碍（ASD）也与肠道菌群相关，ASD病人血液和尿液中色氨酸降低，IDO1活性升高，血液中5-HT水平升高。

实验研究表明自闭症模型小鼠的肠道粘膜5-HT降低50%，5-HT水平与小肠转运时间和肠道中某些菌群的丰度有一定的相关性。除了5-HT，其他色氨酸代谢途径也可能参与自闭症的形成。KP代谢物皮考琳酸是一种神经保护性代谢物，其在ASD病人内的水平是降低的。另外，AhR信号通路也可能参与其中，因为AhR 核内转运蛋白的基因多态性与ASD的严重程度相关。

图1. 色氨酸代谢在疾病中的改变

近来研究表明微生物-肠-脑轴也参与抑郁的形成。脑内5-HT缺乏是抑郁的重要病理特征。当IDO1途径过度激活时，色氨酸会被用于大量生成Kyn，导致脑组织内色氨酸缺乏，5-HT合成减少，最后导致抑郁。饮食摄入色氨酸过少时也会导致抑郁，进一步支持了色氨酸缺乏在抑郁中的重要作用。

参考文献DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003

 02 维生素D 

一项研究表明，SFARI数据库中223个ASD风险基因为VitD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD儿童的维生素D水平低于健康儿童。研究表明，与其他神经精神疾病的儿童相比，ASD儿童的维生素D水平也较低。在一项随机对照试验中，使用维生素D和omega-3长链多不饱和脂肪酸治疗ASD儿童后，过激和多动行为得到改善。一些研究发现，补充维生素D可显著降低ASD的严重程度。但其他研究表明，这种效果在治疗组和对照组之间并没有一致性差异。补充维生素D对多动症有益，但对ASD的核心症状或其他共存的行为和疾病无效。影响实验的因素很多，包括自闭症儿童的样本量小，以及其他可能的影响，如阳光照射、种族和肤色、饮食习惯和营养状况。VitD对ASD的影响仍在研究中。除了理论支持VitD对ASD的影响可能与全血精氨酸和一氧化氮的信号通路有关外，研究人员还发现ASD与多巴胺系统障碍和血清素-褪黑激素轴异常有关，而这些都是由VitD不足引起的（图2）。

参考文献DOI：10.1080/07853890.2022.2154381

图2. VitD调节多巴胺和血清素/褪黑激素分泌从而影响疾病

 03 必需金属元素 

金属元素失衡可能导致生物机能障碍和神经系统损伤，被认为与ASD的病理生理过程有关。据报道锌（Zn）参与shank家族中与ASD关系最密切的神经配体蛋白和Shank3蛋白的抗氧化过程和结合过程，另有研究表明血液中钠（Na）、钙（Ca）和钾（K）的异常浓度与氧化应激有关，并与ASD的发病有关。

一项在中国人群（特别是汉族儿童及其母亲）的队列研究中，发现较低浓度的Cu和Zn以及较高浓度的Ca、K和Mg与ASD的风险增加相关，并且上述大多数EME与疾病严重程度（CARS评分）相关。

参考文献DOI: 10.1016/j.jhazmat.2023.130893

表1. 血清EMEs浓度和ASD患病率之间的相关性

 04 其它 

对ASD患儿和健康儿童的血浆和粪样进行代谢组学检测，最终血浆一共检测到1611个代谢物，其中差异物194个，粪便一共检测到814个代谢物，其中差异物19个。最具区分性的代谢产物主要来自脂质、氨基酸、异型生物质和辅因子/维生素途径。这些代谢物中有几种之前就发现与ASD相关，例如类固醇、胆汁酸、酰基肉碱和烟酰胺代谢物。

参考文献DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.09.025

另一项研究则显示血浆中差异代谢物显示主要与代谢途径、嘌呤代谢和不饱和脂肪脂肪酸的生物合成有关，主要富集于不饱和脂肪酸的生物合成、嘌呤代谢、核苷酸代谢、叶酸代谢和亚麻酸代谢途径中，并突出显示了几个不同的途径，包括半乳糖代谢、抗坏血酸和醛酸盐代谢、肌醇磷酸盐代谢、磷脂酰肌醇信号系统、淀粉和蔗糖代谢。进一步分析确定了三种潜在的代谢标志物，即FAHFA(18:1(9Z)/9-O-18:0)、DL-2-羟基硬脂酸和7(S),17(S)-二羟基8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-二十二碳五烯酸。

参考文献DOI: 10.1002/mco2.488

 05 结语 

我们往往会给自闭症患者打上异样的标签，其实大可不必，他们也渴望拥有正常和美好的人生。早发现和早干预对于ASD非常关键，因为年幼的大脑具有经验期待和经验依赖的突触形成（即可塑性），及早提供支持和治疗可以对长期发展产生积极影响。代谢组学在ASD相关方面的研究，包括致病机制的探索、生物标记物的筛选、疾病早期诊断、新药开发等，提供了未来多种预测和治疗方案的可能性，但仍然存在较多局限，比如ASD核心症状尚无药物可以治疗。需要有效结合疾病特点, 适应未来发展方向, 从而实现更加全面、高效的临床应用转化, 促进ASD研究的突破性发展。