文献分享丨维生素D缺乏与儿科疾病
由于户外运动减少和维生素D摄入量不足，许多发达国家的儿童患有维生素D缺乏症，这可能导致许多儿科疾病。遵义医科大学第二附属医院周静团队于2022年12月在Annals of Medicine上发表了一篇Review简要介绍了维生素D的代谢过程，总结了维生素D在自闭症、肥胖、佝偻病、哮喘等儿科疾病中的作用，并试图确定维生素D缺乏与这些疾病之间的联系。文章标题为“The role of vitamin D deficiency in the development of paediatric diseases”，原文链接：https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2154381。
1、维生素D的代谢过程
维生素D是一种固醇衍生物。在人类中，它主要通过暴露于紫外线或食物来源获得。暴露在紫外线下，7-脱氢胆固醇转化为原维生素D3。接下来，将原维生素D3重组为VitD3。与VitD结合蛋白（VDBP）结合后，转运至肝脏。25- 羟基维生素D3 （25(OH)D3）在肝脏中被细胞色素P-450酶（CYP2R1和CYP27A）羟基化，其基因突变可导致VitD缺乏。25(OH)D3的浓度是体内维生素D状态的指标，血液将其运送到其他器官，如脑、肠、肾、肺和心脏。在第二步中，主要是肾脏激活维生素D。在肾脏中，25 (OH)D3通过1α-羟化酶转化为1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇，1,25-(OH)2D3）。由于其他组织也含有1α-羟化酶，因此也可以在其中合成1,25-(OH)2D3（图1）。在人脑中，1,25-(OH)2D3作用于前额皮质、海马、扣带回、丘脑、下丘脑和黑质。1,25-(OH)2D3在神经保护中的作用归因于其抑制氧化应激和炎症以及调节多种神经营养因子的能力。
在维生素D家族中，维生素D3（胆钙化醇）和维生素D2（麦角钙化醇）对人体健康至关重要。维生素D3是肝细胞中维生素D代谢的初始产物。在一项双盲实验中，维生素D不足的成年人口服维生素D3 8周，粪便样本结果显示血清25(OH)D升高，肠道有益菌增多，致病菌减少。最近研究表明，维生素D3水平在40-60 ng/ml可以降低各种癌症的风险。此外，研究人员发现，VitD3可以抑制认知障碍大鼠的炎症和氧化应激，缓解记忆功能障碍症状，提高学习能力。在自然界中，VitD2是一种主要来源于麦角甾醇的类固醇，普遍存在于真菌和某些植物中。近年来，对VitD2的研究逐渐受到重视。研究表明，大鼠口服VitD2在噪声刺激后具有抗焦虑、抗抑郁和增强记忆的作用。根据Balachandar的研究，与VitD2相比，VitD3在改善总25(OH)D和降低血清甲状旁腺激素水平方面具有更好的效果。
图1.维生素D代谢
2、维生素D缺乏与儿科疾病的关系
维生素D是通过体内血清中25(OH)D的水平来测量的。如果25(OH)D浓度低于75 nmol/L ，则认为维生素D缺乏。当浓度低于25或30 nmol/L时，被认为是严重的维生素D缺乏症。虽然不同国家的标准不同，但美国医学研究所和内分泌学会维生素D工作组将50 nmol/L作为临界阈值。
中国云南省0-4岁儿童维生素D水平分布研究显示，儿童维生素D水平夏季最高，冬季最低，且维生素D缺乏症女孩多于男孩。在过去二十年中，全球维生素D缺乏症有所增加。据估计，欧洲国家维生素D缺乏率为6.9% ~ 81.8%，亚洲国家为2.0% ~ 87.5%。这些调查大多是在城市中进行的。在波斯湾北部的山区，维生素D缺乏症普遍存在，占78%。该人群中与维生素D缺乏相关的重要潜在因素包括皮肤黝黑、久坐不动、日照不足、空气污染、服装风格、肥胖、使用防晒霜和缺乏维生素D补充。此外，服用抗癫痫药物（卡马西平）和抗惊厥药物（左乙拉西坦）会导致体内VitD降低。乳糜泻患者肠绒毛萎缩导致营养物质吸收减少，维生素D、钙、镁的吸收减少。
很明显，维生素D缺乏会导致许多儿科疾病的发生或加重。维生素D缺乏可引起儿童骨软化和佝偻病。阿联酋儿童医院显示35%的患者存在VitD缺乏症。维生素D缺乏在埃及儿童变应性鼻炎中很常见。有证据表明，补充维生素D可以治疗相关的儿童疾病。炎症性肠病患儿补充维生素D后，炎症标志物IL-12、IL-17、IL-23和TNF-α均显著降低，住院次数和急诊次数均显著降低。临床资料显示，补充维生素D可有效缓解儿童和青少年骨软化症。然而，关于维生素D缺乏是否与儿科疾病有关，也有相互矛盾的发现。因此，本文的主要目的是总结维生素D代谢的研究现状，并阐明其在儿科疾病中的作用。
3、维生素D和儿童自闭症
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通和互动障碍，以及重复和刻板的行为和兴趣。自闭症是遗传和环境因素共同作用下的多因素疾病。数百个自闭症风险基因和各种环境因素（新生儿缺氧和妊娠期糖尿病）已被发现。众所周知，ASD儿童表现出各种行为问题，包括攻击、自残、注意缺陷多动障碍、睡眠障碍和强迫症，这可能使他们无法获得与其他儿童相同的生活和教育机会。
VitD在ASD的基因表达调控中起重要作用。一项研究表明，SFARI数据库中223个ASD风险基因为VitD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD儿童的维生素D水平低于健康儿童。研究表明，与其他神经精神疾病的儿童相比，ASD儿童的维生素D水平也较低。在一项随机对照试验中，使用维生素D和omega-3长链多不饱和脂肪酸治疗ASD儿童后，过激和多动行为得到改善。一些研究发现，补充维生素D可显著降低ASD的严重程度。但其他研究表明，这种效果在治疗组和对照组之间并没有一致性差异。补充维生素D对多动症有益，但对ASD的核心症状或其他共存的行为和疾病无效。影响实验的因素很多，包括自闭症儿童的样本量小，以及其他可能的影响，如阳光照射、种族和肤色、饮食习惯和营养状况。VitD对ASD的影响仍在研究中。除了理论支持VitD对ASD的影响可能与全血精氨酸和一氧化氮的信号通路有关外，研究人员还发现ASD与多巴胺系统障碍和血清素-褪黑激素轴异常有关，而这些都是由VitD不足引起的（图2）。
图2. ASD儿童的行为可能受VitD调节多巴胺和血清素/褪黑激素分泌的影响
4、维生素D-多巴胺假说
在皮层和海马中发现了大量的维生素D受体（VDR）。Harms的一项研究发现，缺乏发育性VitD （DVD）的小鼠海马体积严重缩小。而DVD不足会减少多巴胺（DA）的合成。在DVD缺乏个体的胚胎脑中，Nurr1和P57kip2a基因表达降低，DA神经元的成熟和DA在中脑内的分布受到抑制。
研究发现，包括多巴胺受体D1在内的28种基因多态性与ASD相关。在Vineland的2084名ASD儿童中，35%被发现有明显的运动困难。44%的人表现出较差的运动刻板印象（拍手、旋转、身体颤抖）和非语言行为技能。维生素D和omega-3长链多不饱和脂肪酸可减轻焦虑症状，维生素D还可缓解ASD儿童的多动症状。Brandenburg发现基底神经节的变化与生物化学或细胞过程的改变有关，导致ASD患者的语言发育受损和刻板的运动模式。此外，基底神经节回路内的多巴胺受体对运动控制至关重要。因此，ASD患者可能患有严重受损的多巴胺能系统和神经化学失衡。由于缺乏DVD, DA神经元受损，DA水平降低，纹状体和基底核生长异常，导致ASD儿童出现语言障碍和刻板动作。
5、维生素D-血清素-褪黑素轴
褪黑素是一种由松果体产生的吲哚胺，主要存在于下丘脑视交叉上核和脑脊液中。褪黑素对调节睡眠/觉醒周期和生物节律至关重要。根据文献，Petruzzelli MG最近报道，ASD儿童的睡眠障碍患病率在40%到93%之间。褪黑素在临床上用于治疗睡眠障碍。在临床试验中，对ASD儿童和青少年进行了104周的褪黑素治疗。褪黑素治疗可显著改善其睡眠障碍和睡眠质量。
研究者提出VitD通过调节血脑屏障外褪黑激素水平抑制血清素的产生。在晚上，血清中25(OH)D和125 (OH)2D水平升高，外周血TPH1基因表达增加，刺激褪黑激素生成。有睡眠问题的ASD儿童可能受益于低剂量褪黑素，因为它具有成瘾性。因此，研究褪黑激素联合维生素D治疗ASD儿童睡眠问题的效果仍有必要。
6、维生素D和儿童肥胖
儿童的饮食中充满了高糖和高脂肪的垃圾食品。运动减少也会导致儿童肥胖。美国有1400万肥胖儿童。儿童肥胖与2型糖尿病、骨科疾病以及焦虑和自闭症等心理问题有关。荟萃分析显示，超重儿童和青少年维生素D缺乏症的患病率较高，他们认为这是由于脂肪组织对脂溶性维生素D的过度吸收。智利80.4%的4 ~ 14岁儿童血清25(OH)D过低；64%的病态肥胖儿童和青少年缺乏维生素D。Akter发现儿童肥胖与维生素D缺乏和VDR基因多态性相关，如单核苷酸多态性TaqI、BsmI、ApaI、FokI和Cdx2。VDR基因多态性与体重、胰岛素敏感性以及1型或2型糖尿病易感性相关。
肥胖抑制肝脏中的CYP2R1，从而降低维生素D水平。Mahamoud等研究发现，肥胖影响小鼠肝脏和肾脏CYP2R1基因表达，血浆25(OH)D降低。他们还发现，肥胖会抑制小鼠棕色脂肪组织中VDR的表达。然而，在人体皮下脂肪组织中没有观察到任何影响。一项对巴西44名4 - 11岁高甘油三酯血症儿童补充胆骨化醇的研究发现，儿童体内血脂水平有所改善，但体重变化不显著。在另一项对73名肥胖儿童口服维生素D3的研究中，50%的儿童的维生素D水平和BMI水平有所改善，所有儿童的脂肪量百分比均显著降低，但仍属于肥胖。综合以上结果，单纯补充维生素D治疗儿童肥胖的疗效并不显著。
7、维生素D和儿童哮喘
哮喘是一种以气道炎症和高反应性为特征的慢性呼吸系统疾病。烟雾和化学气体颗粒使哮喘进一步复杂化。它是儿童急性入院的最常见原因，也是成人哮喘发病的主要原因，可引起轻度喘息或危及生命的气道阻塞。VitD能够通过促进Th17/Treg平衡和抑制NF- κB介导的炎症来预防哮喘小鼠气道炎症。通过激活VDR, VitD可以影响树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和T细胞等多种免疫细胞。一项荟萃分析显示，哮喘儿童的25(OH)D水平明显低于非哮喘儿童。在约旦南部的一项横断面研究中，98例支气管哮喘患儿中76.5%缺乏维生素D。VitD缺乏与每年哮喘发作次数增加和每次住院时间延长有关。根据Fergeson等人的研究，用于治疗哮喘的抗炎药物是皮质类固醇和β2肾上腺素能受体激动剂。服用类固醇药物也会降低哮喘儿童维生素D的含量。
VDBP存在四种基因多态性：GC1、GC2、GC1F和GC1S。有研究表明GC2与哮喘风险密切相关，GC1对哮喘有治疗作用。VDR基因多态性也是哮喘易感基因的一部分。荟萃分析发现，VDR FokI和VDR TaqI可能是儿童哮喘的危险因素。VDR FokI多态性将产生一个新的VDR异构体：VDRA。VDR TaqI不会改变VDR的结构，但会影响VDR mRNA的稳定性，并直接影响蛋白转录。VDBP基因和VDR基因的多态性可能与儿童哮喘的发病机制有关。
关于维生素D对哮喘儿童的影响存在分歧。一些研究人员认为，维生素D补充剂可能对哮喘没有保护作用。Chirag Thakur进行的一项临床试验报道，在补充维生素D的12周内，维生素D水平升高，但哮喘指标，如儿童哮喘控制测试（C-ACT）和哮喘发作次数没有改善。为了确定补充维生素D的有效性，Forno的临床研究表明，在维生素D水平较低的慢性哮喘儿童中补充维生素D3并不能显著改善哮喘严重发作的时间。系统评价和荟萃分析得出结论，维生素D补充剂的效应较小，确定性较低。它在减少哮喘发作或全身类固醇水平方面无效，也没有显著改善哮喘儿童的急诊室就诊或住院率。我们无法找到一致的证据，证明补充维生素D可以减少儿科人群的哮喘恶化。因此，需要更广泛的临床试验和临床前医学实验来确定VitD对儿童哮喘的有效性。
8、维生素D和佝偻病
骨骼发育问题发生在儿童和青少年的生长发育过程中。在佝偻病患儿中，低钙水平会导致骨骼畸形，包括漏斗胸、X型腿和O型腿。维生素D是钙和骨骼平衡的关键调节器。低钙症状被证明与维生素D缺乏有关。
维生素D缺乏性佝偻病和其他严重的维生素D缺乏症表现，如心肌病和低钙性癫痫，在加拿大仍被诊断出来。这是由于维生素D水平低导致钙代谢中断。钙在VitD作用下通过近端肠细胞膜的主动运输主要有三个步骤（图3）：
1）腔内钙通过TRPV6受体进入肠上皮细胞；
2）在肠上皮细胞中，VDR和VitD增加钙与calbindin-D9k蛋白的结合并通过细胞质扩散；
3）钙从基底外侧膜通过血液ATP酶（PMCA1b）和Na+-Ca2+交换体1（NCX1）在翻译中转运，或通过claudin 2和claudin 12蛋白进行细胞旁转运。在图3中，VitD和VDR分别通过绒毛上皮细胞的细胞旁转运和隐窝上皮细胞的平移转运增强钙的转运。
图3. 钙在肠近端被吸收，并通过细胞旁转运和细胞外转运转运到骨骼。
维生素D是多种器官摄取钙的重要介质。研究表明，缺乏足够量的维生素D会使肠道钙吸收减少75%。肾脏也是磷的主要排泄途径。磷酸盐和钙同时受到维生素D3、甲状旁腺激素（PTH）和降钙素的调节。甲状旁腺激素增加1-羟化酶活性，促进骨化二醇向骨化三醇转化，增加骨化三醇的钙分泌。Casselbrant等人发现，胆汁中的热休克蛋白也可以通过VDR调节钙的转运。因此，有研究者发现健康儿童中维生素D缺乏症的患病率也很普遍，建议及时补充维生素D，早期预防相关疾病。
9、结论
值得强调的是，尽管众所周知，维生素D缺乏影响了大量儿童，并可能与儿童重大健康问题有关，维生素D在其发病机制中起着潜在的作用，但目前关于预防和维生素D补充作用的数据尚无定论。
