重磅综述丨Nat Metab代谢信使：神经酰胺

 神经酰胺 

神经酰胺在肥胖或血脂异常的个体中积累，会引发组织功能障碍，与糖尿病和心血管疾病相关联。在众多类型的脂质中，神经酰胺等鞘脂是最有害的，它们调节信号传导和代谢通路，驱动胰岛素抵抗、甘油三酯产生、细胞凋亡和纤维化。

美国犹他大学糖尿病与代谢中心Scott A. Summers研究团队于2019年10月在Nature Metabolism期刊上发表题为“Metabolic Messengers: ceramides”的论文，回顾了神经酰胺的研究历史，探索它们的发现和作用机制，进化压力赋予它们独特的属性，以及神经酰胺减少疗法作为心血管疾病治疗的潜力。原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-019-0134-8。

神经酰胺：信号分子

神经酰胺是大多数鞘脂的前体，通过棕榈酰CoA和丝氨酸的缩合引发四步生物合成产生。首先丝氨酸与棕榈酰CoA在丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的催化下产生酮鞘氨醇，然后被3-酮鞘氨酸还原酶迅速转化为鞘氨醇。这种鞘氨醇支架随后又获得脂肪酸，产生二氢神经酰胺。二氢神经酰胺去饱和酶将一个双键插入二氢神经酰胺的鞘氨醇碱中，从而产生神经酰胺。神经酰胺进一步可以生成鞘脂。

20世纪80年代末和90年代初，Hannun、Obeid和Kolesnick实验室的开创性研究表明，肿瘤坏死因子等应激刺激会激活鞘磷脂酶，从而急性释放神经酰胺。证实了神经酰胺作为细胞内信使的功能。Unger实验室发现，从头合成产生的神经酰胺是将饱和脂肪酸与胰腺β细胞凋亡联系起来的中间体，这也首次表明了神经酰胺在糖尿病的β细胞衰竭中发挥着关键作用。20世纪90年代末，Scott A. Summers等人发现神经酰胺也能抑制胰岛素刺激的葡萄糖的摄取，这说明神经酰胺在胰岛素抵抗中发挥着作用。

神经酰胺：脂质过载信号

游离脂肪酸（FFA）是一种能量密集的分子，具有两亲性、类似洗涤剂的性质。FFA可以快速结合到大分子中，从而确保其细胞内浓度保持的非常低。进入细胞后，FFA会立即与CoA结合，形成脂酰CoA。当能量需求高时，脂酰CoA与肉碱结合，使其能够进入到线粒体中进行β-氧化。当能量需求低时，脂酰CoA会与甘油结合，产生甘油三酯，这是身体中的主要燃料储存物。当细胞的能量需求得到满足，甘油三酯储存饱和时，脂酰CoA会进入上述神经酰胺生物合成途径。

在营养过载的条件下积累的鞘脂，尤其是神经酰胺，会启动帮助细胞处理过量摄入的脂肪酸的作用并发生以下活动：

• 神经酰胺可促进转移酶向细胞膜转运，从而支持FFA跨膜的安全运输，并加速转化为脂酰CoA。

• 神经酰胺诱导或激活部分基因（例如SREBP基因），促进FFA形成甘油三酯在脂滴中储存。

• 神经酰胺抑制葡萄糖和氨基酸的摄取，从而导致脂肪酸作为能量的首要来源。

• 神经酰胺降可低线粒体膜电位从而降低线粒体效率，导致脂肪酸分子产生的ATP量减少。

  较低的线粒体效率最终使细胞燃烧更多的脂肪酸。

• 神经酰胺可阻断激素敏感脂肪酶（HSL）的激活来减缓脂解。

总的来说，鞘脂作用促进了脂肪酸的利用和储存。这种细胞能力在脂质过剩的情况下是有益的。进一步预测，神经酰胺对细胞凋亡和纤维化的影响可能是这种反应的延伸，当FFA水平特别高时，它可以帮助生物体摆脱受损细胞。这种保护机制将限制异常FFA驱动的膜裂解后细胞质成分溢出所造成的损害。

抑制神经酰胺生物合成可改善心血管疾病

神经酰胺的作用在急性营养超负荷时可以保护细胞和生物体，但在肥胖的情况下是有害的。这些神经酰胺的作用解释了糖尿病前期的“选择性”胰岛素抵抗。这种状态致使胰岛素对葡萄糖的使用降低增加甘油三酯的生成，增加了糖尿病、动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭的风险。干预性减少神经酰胺可以逆转选择性胰岛素抵抗，并防止心脏代谢紊乱的发展。

有研究证明，使用丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）抑制剂-肉豆蔻素作用于ApoE基因敲除的小鼠，可预防或逆转动脉粥样硬化。此后不久，对各种啮齿动物模型（小鼠、大鼠和仓鼠）的研究也表明， SPT可以预防或逆转胰岛素抵抗、肝脂肪变性、2型糖尿病、高血压和心血管疾病。同样的，从成年小鼠中切除Degs1基因（编码二氢神经酰胺去饱和酶-1，这种酶在神经酰胺骨架中插入一个重要的双键）可以完全逆转2型糖尿病前期。这些研究强调了神经酰胺作为葡萄糖稳态调节因子的重要性，并确定了一个可用于逆转糖尿病前期疾病的治疗靶点。这些发现都表明，神经酰胺的形成对于本文所述的信号传导机制至关重要。

神经酰胺水平可预测心血管疾病的严重程度

质谱和脂质组学的进步使研究人员能够测量大型组织生物库中的鞘脂，揭示了血清和组织神经酰胺与胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病之间的密切关系。

血清图谱研究表明，在对患有或不患有冠状动脉疾病的患者的研究中，发现含有C16:0、C18:0和C24:1酰基链的神经酰胺对未来的死亡和重大心血管疾病显示出重要的预测价值，超过了包括低密度脂蛋白胆固醇在内的传统风险指标；血清神经酰胺与胰岛素抵抗之间存在关联；二氢神经酰胺和神经酰胺与糖尿病发展之间存在关系，二氢神经酰胺的含量可以很好地显示神经酰胺流量的变化，它可以在疾病发作前9年预测糖尿病的发展。

组织图谱研究表明，Yki Jarvinen实验室发现人体肝脏中C16:0和其他饱和神经酰胺与胰岛素抵抗密切相关，与脂肪变性无关。后续小鼠实验中，也发现过量喂养饱和脂肪会导致血浆中有害的C16:0神经酰胺增加，并使胰岛素抵抗恶化；Goodpaster实验室等也研究发现肌肉神经酰胺水平与胰岛素抵抗之间的正相关关系。

神经酰胺合成和降解的调控

前体底物（如棕榈酰CoA和丝氨酸）的浓度是神经酰胺水平的重要决定因素。饮食研究表明，饱和脂肪的摄入会增加神经酰胺水平。除此之外，与肥胖、心脏代谢健康和疾病相关的其他因素也可以改变神经酰胺的产生和降解速率。

脂联素是一种抗糖尿病和心脏保护分子，在禁食期间由代谢活跃的小脂肪细胞释放。在这时，脂肪降解增强，脂联素迁移到其他外周组织，使胰岛素敏感度增加，并且减缓了胰岛素的凋亡。脂联素的晶体结构与神经酰胺酶的晶体结构非常相似，并且可促进神经酰胺降解。当需要FFA产生能量时，脂联素可以防止神经酰胺的积累。在胰岛素抵抗个体中，脂联素水平与血清和组织神经酰胺呈负相关。

β-肾上腺素能受体激动剂，从脂肪细胞中释放的β-肾上腺素能受体激动剂可降低神经酰胺水平，从而减轻其对激素敏感脂肪酶（HSL）的抑制，释放FFA并提高线粒体效率。，研究发现β-肾上腺素能受体激动剂可以迅速完全阻断脂肪细胞中神经酰胺的生物合成。

炎症激动剂（例如Toll样受体-4激动剂（TLR4）、肿瘤坏死因子和白细胞介素）通过上调新神经酰胺生物合成途径中的酶并激活鞘磷脂酶，选择性地增加了鞘脂水平。研究发现血浆中神经酰胺和胰岛素抵抗与循环炎症细胞因子水平之间的关系特别密切。

法尼醇X受体（FXR）是一种胆汁酸反应性核受体，可改变胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢。研究发现FXR激活会导致肠道产生神经酰胺，而且这些神经酰胺会迁移到肝脏，刺激肝脏脂质沉积和葡萄糖新生。

这些影响神经酰胺水平的确切方式，为改善代谢问题提供了可能。

未来研究的关键问题

上述研究明确表明神经酰胺是导致心血管疾病的重要营养信号。这些具有变革性的发现虽然令人兴奋，但也带来了一些问题有待研究。

首先，双键或酰基链长度的差异在赋予神经酰胺生物活性方面的重要性是什么？这些微小的修饰是如何影响下游信号传导机制的，这些机制将神经酰胺的微小变化如何进一步转化为细胞代谢和心脏代谢变化的？

其次，神经酰胺积累的遗传决定性因素是什么？突变对鞘脂谱或疾病风险是否有影响？这些突变是否可以用于开发个性化干预措施，以降低神经酰胺水平并改善健康状况？

第三，控制神经酰胺产生或降解的酶是否可成为易处理的治疗靶点？

第四，是否可以制定特定的饮食或锻炼方案来降低神经酰胺水平并改善患者健康？神经酰胺评分高的患者应该采取哪些措施？

延伸阅读：神经酰胺与心血管疾病

神经酰胺因在护肤品领域的应用而广为人知，制造商将其添加到产品之中，用于保湿、修复、抗衰老，消费者更是称其为“神仙成分”，有数据显示，2023年全球神经酰胺市场规模预计达到3.33亿美元。“人体皮肤中拥有大量的神经酰胺，它们对皮肤起到保护屏障的作用。”

与此同时，学界同样发现神经酰胺会对人体产生不利影响。包括诱导胰岛素抵抗和增加心血管疾病风险。

2016年8月梅奥医学实验室发布了一项新的血液检查项目，主要检测血样中神经酰胺的浓度。研究发现，与神经酰胺水平较低的患者相比，具有最高血液神经酰胺水平的患者发生心血管事件的风险是其3到4倍，而这样的结果与患者本身的LDL水平或是否存在心脏动脉阻塞并无关联。

2019年6月European HeartJournal杂志上刊发了题为“Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients ”的研究论文，使用Cer(d18:1/24:1)/ Cer(d18:1/24:0)、 Cer(d18:1/16:0)/ PC 16:0/22:5、 Cer(d18:1/18:0)/ PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0可用于预测冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）患者未来的CVD风险。

2023年3月Science杂志上刊登专题文章“Lipids called ceramides may be better predictors of cardiovascular problems than cholesterol. Doctors and pharma are waking up to their potential”，认为神经酰胺可能比胆固醇更能预测心血管疾病，并已引起部分医生和制药公司的重视。梅奥诊所心血管实验室医学联合主任Jeff Meeusen评价其是“心血管疾病风险的极好预测指标”；德克萨斯大学西南医学中心的生理学家 Philipp Scherer 也认为，神经酰胺是代谢功能障碍的主要驱动力，且有大量证据证明这一结论。

尽管多名医学专家认为神经酰胺能够代替胆固醇，有望成为预测心血管不良事件的有力证据，但截至目前，它并没有被心血管界普遍接受。在美国，神经酰胺血液检测项目仅由梅奥诊所提供，只有几千人接受过这一检测。国内有专家表示：“目前的一些研究只证实了神经酰胺水平与心血管疾病存在相关性，是否独立相关、有无因果关系、量化指标均不明确，同时现有研究的样本量小，缺乏大规模的流行病学研究、遗传学研究等证据。作为一个新近研究的生物标志物，若最终证实神经酰胺能优化心血管疾病的风险模型，可能会成为目前临床风险评估的有力补充”。