前文我们已经挨个介绍了氢、碱和碱土元素篇和过渡金属元素篇，这一篇我们来介绍那些元素周期表右边的的硼族、碳族、氮族和硫族元素。

第13组：硼族元素

到目前为止，还没有令人信服的证据表明硼（B, Z = 5）是人体必需的元素。硼被认为是维管植物生长发育所必需的，如硅藻，海藻和蓝藻。它可能在骨骼和关节的发育中起作用，作为膳食补充剂可以有效预防或治疗关节炎。硼可以稳定和延长维生素D和雌激素的半衰期，这对骨骼健康至关重要。

硼霉素是一种从革兰氏阳性链霉菌中分离出来的聚醚-大环酯类抗生素。它通过对细胞质膜产生不利影响导致钾离子从细胞中流失来杀死革兰氏阳性细菌。体外研究表明硼霉素可以抑制临床分离的HIV-1毒株的复制，通过阻断后期感染和成熟步骤来发挥其抗HIV活性。含硼化合物作为治疗药物正在开发中，不仅针对微生物或肿瘤系统，而且针对许多疾病固有的细胞信号传递过程。Anacor制药公司目前有几种含硼化合物产品正在开发之中。Borinic picolinate（AN0128）是一种硼酸酯对痤疮和轻至中度特应性皮炎具有抗微生物和抗炎活性。AN2690（Kerydin）是FDA批准的外用抗真菌药物或内生毛癣菌引起的脚趾甲真菌病。

铝（Al, Z = 13）是地壳中重量最丰富的金属。它在人类生物学中没有已知的作用，但确实存在。有证据表明铝可能与人类的急性和慢性疾病有关。然而似乎只有在肾衰竭或肾脏发育不全（婴儿）的情况下才会出现问题。然后Al吸收到血液中会导致Al在大脑中沉积，甚至导致痴呆死亡。铝存在于许多商业产品中，包括化妆品。

铝可能通过产生活性氧而损害线粒体生物功能，这反过来线粒体功能受损又会导致氧化应激。氧化应激被认为可以导致某些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。铝盐在疫苗中用作佐剂。佐剂被认为可以通过招募抗原专业抗原提呈细胞（APC）来促进免疫免疫应答，将疫苗接种部位的抗原传递到APC或通过激活APC来制造细胞因子和促进T细胞反应。铝盐仍被用作佐剂硫酸酯，其是最古老和最常用的佐剂之一，现在正在重新考虑疫苗配方，因为其毒性存在问题。

镓（Ga, Z = 31）化合物用于治疗和诊断。放射性核素⁶⁸Ga（半衰期1.1 h，电子捕获衰变）可以使用⁶⁸Ge/68Ga发电机有效地产生，消除了放射性药物在现场有回旋加速器的需要。其短半衰期使得⁶⁸Ga标记的放射性药物在临床应用中很受欢迎，例如肿瘤成像。⁶⁷Ga（半衰期3.3天，电子捕获随后γ发射）闪烁，在肿瘤学中用于检测患者的恶性肿瘤，包括何杰金氏和非霍奇金淋巴瘤。

硝酸镓（Ga(NO₃)₃, Ganite）能抑制皮下植入肿瘤的生长。它已经完成了治疗儿童脑肿瘤，成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和难治性实体瘤的一期临床试验和复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的II期临床试验。在研究GaNO₃抗肿瘤活性的过程中，注意到在许多患者中钙水平，血中氨氮含量下降。硝酸镓目前也在囊性纤维化患者的I期临床试验。非氧化还原活性Ga³⁺可以抑制（氧化还原活性）铁(III)依赖途径，包括细菌中的铁途径。

铟（In, Z = 49）在人体中没有已知的生物学作用。放射性核素¹¹¹In，发射器半衰期为2.8天，用于临床诊断成像。例如¹¹¹In-CHX-A DTPA曲妥珠单抗（铟-赫赛汀）即将进入乳腺癌成像临床试验，一项II期试验正在评估¹¹¹In ibritumomab tiuxetan与90Y ibritumomab tiuxetan, rituximab, fludarabine, melphalan联合用于干细胞B细胞非霍奇金淋巴瘤患者移植的副作用。

铊（Tl, Z = 81）以其毒性而闻名，尤其是Tl⁺，它可以干扰K⁺途径（有时称为超钾）。同位素²⁰⁵Tl（丰度70%，核自旋1/2）对核磁共振检测敏感。使用通过电子捕获而衰变的²⁰¹Tl（半衰期73 h）在放射诊断成像（SPECT）。

第14组：碳族元素

碳（C, Z = 6）占人体的18.5%，是人体中第二丰富的元素，它的氧化态从+4（二氧化碳，碳酸氢盐）到-4（碳氢化合物）。我们不会在这里讨论生命和药物的有机化学，只是提到最近对一氧化碳的生物学和医学兴趣。

身体大约每天血红素加氧酶从血红素分解中产生3-6 mL的一氧化碳。因为一氧化碳在体内是一种具有信号功能的天然代谢物，它是一种有趣的药物。特别是金属羰基配合物如[Ru(CO)₃Cl(甘氨酸酸酯)]（CORM-3）具有释放一氧化碳分子的潜能，可以靶向运送一氧化碳至目标靶点。使用这种药物对预防移植器官排斥反应、炎症、内皮氧化损伤是有保护作用的。

硅（Si, Z = 14）在人体中存在水平较高（总约21克），但尚不清楚此元素对我们的生理功能是否重要。目前还没有已知编码Si的特定人类基因。一些纤维硅酸盐石棉矿物已知对健康有害。

在过去的三十年里，许多研究都在确定Si在人体中的重要性。硅可能是骨形成所必需的，用于合成胶原蛋白及其衍生物和基质矿化。摄取生物可利用硅可以增加骨密度，并且补充硅对动物和人类都有直接的积极作用，增加骨密度和强度。

含硅的酞菁（Pc4）是目前在临床试验中的第二代光敏剂，可通过凋亡杀死肿瘤细胞和淋巴样细胞。Pc4已完成光化角质病、鲍文氏病、皮肤癌、I期或II期蕈样肉芽肿光动力治疗的I期临床试验，它正在进入IA-IIA期皮肤T细胞非霍奇金淋巴瘤细胞光动力疗法的I期临床试验。

没有证据支持锗（Ge, Z = 32）对人的重要性，然而含锗制剂被作为健康长生不老药出售，并声称对包括癌症和艾滋病在内的几种疾病有益。虽然锗化合物致突变性、致癌性和致畸性普遍较低，但是锗中毒导致肾功能衰竭甚至死亡的病例、贫血、肌病和胃肠道紊乱均有报道。Bis-2-carboxyethylgermanium倍半氧化物（Ge-132）目前在癌症、烧伤和肝炎的治疗以及一些心血管疾病方面很有潜力。

40年前，锡（Sn, Z = 50）被认为是动物生长所必需的，并被预言对人类来说是必不可少的，但现在几乎没有证据证明这一点。我们很广泛接触到餐具和使用的食品包装盒都有微量锡（约16毫克）。目前锡在临床医学上的唯一用途是光动力学治疗药物purlytin （Rostaporfin, Sn^IV乙基etipurin）。Purlytin用于不同癌症的临床试验，包括皮肤基底细胞癌，艾滋病中的卡氏肉瘤患者和胸壁的乳腺转移。许多有机锡化合物都有抗癌和抗病毒活性，但没有一个达到临床试验。最近的例子包括三丁基锡（IV）羽扇豆酰硫化氢富马酸，对白血病和黑色素瘤有活性。

一般来说，铅（Pb, Z = 82）对人体的毒性很大。如果吸入或摄入，会影响神经系统系统，长期接触会导致大量的不良反应，包括贫血、肾病、绞痛样腹痛和脑损伤。在成人中，几乎99%被吸收的铅在红细胞中积累30至35天，使其分散到肝脏、主动脉、大脑、肺和脾脏等软组织。Organo-lead化合物如烷基-Pb^IV化合物代谢为神经毒性代谢物。这些代谢产物在肝脏中由细胞色素p450依赖的单加氧酶催化形成。铅抑制由ALA脱水酶和铁螯合酶催化的血红素合成步骤。

放射性同位素²¹²Pb（半衰期10.6 h， β−发射，迅速生成α-发射体²¹²Bi）对靶向α粒子治疗和放射免疫治疗有用。衰变导致两种短寿命α粒子的发射，对细胞核有很强的治疗活性。放射标记化合物²¹²Pb-TCMC-曲妥珠单抗具有临床前抗肿瘤活性，与人表皮生长因子受体2的细胞外区域结（HER2）。HER2是一种酪氨酸激酶受体，在许多细胞表面过表达，²¹²Pb内化后会产生一定剂量的α-辐射。

第15组：氮族（致烟原）

人体含有约3%（总约2公斤）氮（N, Z = 7），存在于许多生物分子中，包括氨基酸，蛋白质，碱基，RNA和DNA，使它成为一个基本元素。在N生物化学中，-3（NH3）到+5（硝酸盐）的氧化态都是重要的。

一氧化氮（NO）的无机化学近年来引起了人们的关注。这个反应自由基是人体内重要的信号分子，负责调节许多生物过程包括神经传递，平滑肌收缩和免疫反应。它是通过一氧化氮合酶利用NADPH和氧气将精氨酸转化为瓜氨酸而产生的。有三种NOS亚型：内皮细胞（eNOS）、神经元细胞（nNOS）和诱导细胞（iNOS）。神经元NOS负责在神经组织中产生NO，并参与细胞交流，eNOS在血管中产生NO并参与血管舒张，iNOS位于心血管和免疫系统在促炎细胞因子刺激下产生大量NO。

图1. NOS酶产生NO

¹³N是PET成像中使用的正电子发射同位素。它的半衰期极短，在回旋加速器中产生。¹³N-氨已投入使用，用于心脏PET成像。它是注射给药，在血液中作为一种¹³NH₃（微量）和¹³NH₄⁺（主要）的平衡混合物。中性¹³NH₃分子很容易扩散穿过血浆和细胞膜，一旦进入肌细胞与质子化形式重新平衡，然后通过谷氨酰胺合成酶被困在谷氨酰胺中。有毒的氨转化为尿素，由肾脏排出体外，通过尿素循环，包括六种酶和两种线粒体转运体。

人体有大约0.9公斤必需元素磷（P, Z = 15），高达90%存在于骨骼和牙齿中的磷灰石中，其余存在于细胞外液和软组织中。磷(III)具有良好的化学性质，但作为还原剂，它的强度太大，无法在大多数生物体中找到。磷(V)在生物分子DNA和RNA结构框架中的磷酸二酯键中起着重要作用。多聚磷酸盐酯被活细胞用来运输细胞能量，尤其是ATP。磷在体内的稳态改变会产生有害的后果。血清中低水平的磷酸盐，可以导致横纹肌溶解，呼吸衰竭、溶血和心力衰竭。高磷血症（在血清中磷酸盐水平升高）与慢性肾脏疾病有关。

骨形成由交联胶原蛋白、骨钙蛋白和骨桥蛋白用等量的磷酸钙矿物精细地控制成骨细胞共同形成。成骨细胞分解骨作为持续动态重塑和修复的一部分流程。磷-32（半衰期14.3天）是一种放射核素，用于治疗和诊断肿瘤学以及一般生化追踪。用于恶性肿瘤的检测，因为癌细胞比正常细胞积累更多的磷酸盐。Phosphocol P32是一种³²P放射性标记药物，用于治疗不同的癌症，并作为治疗癌症相关症状，如胸膜或腹膜积液。

砷（As, Z = 33）最广为人知的可能是它对人体的毒性作用。急性砷中毒的症状表现包括腹泻、呕吐、尿血、肌肉痉挛，最终死亡。砷是人体内的一种超微量元素，人类血液中只有4-30 nM，半衰期约为2 h。在世界许多地方长期接触砷是一个严重的问题。当体内As水平过高时，它是由存在于肝细胞的亚砷酸盐甲基转移酶转化为单甲基和二甲基砷，并迅速通过尿液排出。砷酸通过一种生化现象被称为砷溶解产生As^III降低ATP水平，砷(III)对硫醇具有很高的亲和力，并能抑制酶活性如丙酮酸脱氢酶。

图2. 含砷药物分子结构

尽管砷化合物有毒，但它确实有一些治疗功效。早在18世纪，基于碳酸氢钾的三氧化二砷（As₂O₃）溶液被称为福勒溶液治疗多种疾病。Salvarsan和Neosalvarsan在20世纪早期被使用作为抗生素治疗梅毒。三氧化二砷（As₂O₃）是一种被批准的药物用于早幼粒细胞白血病的治疗，并在临床试验中进行治疗其他几种癌症包括不能切除的肝细胞癌和非小细胞癌肺癌。在水中，As₂O₃形成As(OH)₃，可通过甘油进入细胞运输途径(aquaglyceroporins)。美拉胂醇是一种治疗非洲锥虫感染的有机砷。Darinaparsin, s -二甲基谷胱甘肽正在进行癌症治疗的临床试验。这种药与三氧化二砷相比，能诱导更高的细胞内砷积累和细胞死亡，系统毒性则较低。

含锑（Sb, Z = 51）的化合物在医学上已经使用了几个世纪。最重要的应用是使用有机锑治疗利什曼病。酒石酸锑(III)钾在二十世纪早期被规定用于黏膜皮肤利什曼病和内脏利什曼病。不幸的是，副作用很严重，毒性较小的Sb^V化合物于20世纪40年代引入。两个配方葡胺锑酸盐（葡聚糖）和钠stibogluconate （Pentostam）仍在用于治疗利什曼病。有人提出SbV是一种前药，被寄生虫或宿主细胞还原为Sb^III。这些锑的靶标被认为是一种低分子的利什曼原虫中含有丰富的硫醇锥虫硫酮。除了锥虫硫还原酶，锥虫硫酮提供细胞内还原环境以避免氧化应激。实验研究表明Sb^V被还原为Sb^III，然后将Sb^III与锥虫硫酮结合形成复合物，最后巯基交换抑制锥虫硫酮还原酶。

图3. 婴儿利什曼原虫的还原锥虫硫胱甘肽还原酶与NADPH和Sb^III结合

长期接触锑对从事金属采矿、冶炼和冶炼、炼油、垃圾焚烧、燃煤发电厂和室内靶场的人来说是一种风险，都可能造成呼吸道刺激、尘肺病、皮肤锑斑及胃肠道症状。在治疗环境中，锑的毒副作用是心脏毒性和胰腺炎，这两种疾病都常见于HIV和内脏利什曼病合并感染。

铋（Bi, Z = 83）化合物长期以来一直被用作抗菌剂，作为一种药物来消除热氏螺杆菌，这是一种革兰氏阴性细菌，是消化性溃疡等胃肠道疾病的致病菌。胶体亚柠檬酸铋（De-Nol）和次水杨酸铋（Pepto-Bismol）用于预防和治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。舒博金是一种用于伤口愈合的局部软膏，含有没食子酸铋作为其主要成分之一。没食子酸铋通过在凝血级联中激活哈格曼因子（因子XII）以加速凝血。Bi³⁺是一种高酸性金属离子（pKa 1.5），常与氢氧根或氧化物桥的配合物或在亚柠檬酸铋的情况下的柠檬酸桥形成聚合物。

由于观察到铋化合物作为抗癌剂的兴趣正在增长，顺铂化疗前给予铋可减少相关的毒副作用。铋213是一种半衰期为45.6分钟的α-发射体。²¹³Bi-lintuzumab的I期试验证明了对复发患者或难治性AML服用放射性药物的安全性高达37MBqkg^-1。

第16组：硫族元素

氧（O, Z = 8)，宇宙中第三丰富的元素（在H和He之后），氧是地壳中按重量计算的元素中最丰富的，氧气是支持细胞呼吸的重要气体。我们呼吸的空气中氧气体积占21%，我们身体质量的一半以上是氧（49/80千克）。基态O₂(³O₂)，虽然是强氧化剂，但相对不活泼。激发态氧(¹O₂)具有很强的破坏性，可以杀死细胞（光动力疗法的基础）。体内氧的氧化态范围为0 (O₂)到-2 (H₂O)。

氧稳态对所有脊椎动物的生存都至关重要。我们的身体已经进化到确保我们所有细胞的最佳氧合，从进入肺部开始，然后体内氧气的循环和输送。氧是一个关键的电子受体在氧化还原反应中产生ATP, ATP是人体细胞功能所需的直接能量来源。氧也是制造或分解许多细胞成分的重要底物，包括信号介质。缺氧是包括心肌和大脑缺血与癌症在内的严重病理发展的重要因素。高氧（组织和器官中氧气供应过剩）也会有有害后果，如产生高浓度活性氧（ROS: ¹O₂, O₂−，H₂O₂, OH.），破坏了氧化剂和抗氧化剂的平衡，导致细胞和组织损伤。

了解ROS在体内信号的作用是一个重要的研究领域。H₂O₂除了作为一种破坏性的氧化剂来抵御病原体外，它还能起到第二信使的作用。其产生和降解以及需要硫醇的氧化产生了适当的信号条件。缺氧诱导因子（HIF）是一种对病理生理低氧反应的转录因子，通过上调氧水平，引发缺氧的生物反应。低氧诱导因子的脯氨酸羟化酶结构域（PHD）选择性地羟化HIF脯氨酸残基。HIF蛋白水平对当前O₂浓度的依赖性，由PHD介导酶是构成组织中缺血和炎症事件的氧合反应最重要的生物传感器系统之一。因此，抑制这些酶，导致HIF稳定，具有治疗组织应激和损伤潜力。

硫（S, Z = 16）是一种必需元素，参与氧化过程中的许多生化过程，状态范围从−2（硫化物）到+6（硫酸盐）。它是身体中第七丰富的元素（约160克）。

硫化合物在代谢反应中既是电子供体又是电子受体。蛋氨酸（Met）和硫醚氨基酸调控主要代谢和催化活性，启动蛋白质合成并经历可逆氧化还原反应以保护蛋白质完整性。细胞内丰富的巯基三肽谷胱甘肽（GSH）是一种防御性生物分子，可对抗药物、污染物和致癌物等有毒异种生物。作为抗氧化剂，谷胱甘肽直接或作为谷胱甘肽过氧化物酶辅助因子参与保护细胞免受氧化应激。硫氧还蛋白具有二硫醇-二硫化物活性位点，是一类参与体内氧化还原信号传递的氧化还原蛋白，由TXN基因编码。半胱氨酸（Cys）是在人体内生物合成的，作为一种酶促反应参与亲核试剂。存在于我们的皮肤，头发和指甲中角蛋白二硫键是这种蛋白质强度的主要原因。

硫化氢（H2S）是一种剧毒气体，是哺乳动物的信使分子。很大程度上由胱硫氨酸β合酶和胱硫氨酸γ裂解酶（CSE）催化Cys或其衍生物形成。H₂S信号的一个机制是蛋白中活性Cys残基硫化反应（过硫化物RSSH）的形成。硫水合作用对于调节炎症和内质网应激信号以及血管张力起了重要作用。H₂S还有一些其他的药理靶点包括K(ATP)、ATP敏感钾通道和瞬时受体潜在通路，NF-κB核易位，细胞外信号调节激酶和Akt（蛋白激酶B）。动脉粥样硬化是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。内源性H₂S产生有利于动脉粥样硬化的防治，由CSE基因缺失引起的内源性H₂S水平降低加快了疾病的发生。硫化物普遍存在于铁硫氧化还原蛋白铁氧还原蛋白中。Fe/S团簇为在线粒体中组装在支架上的蛋白质，运输出去，然后并入铁氧还蛋白。

人体内只有大约4毫克硒（Se, Z = 34），但它是必不可少的，也是遗传密码的一部分。硒通过硒蛋白发挥其生物学功能。

与20种标准氨基酸不同，Sec是由其tRNA上的丝氨酸生物合成的。将硒插入到丝氨酸中，形成第21个氨基酸硒半胱氨酸由终止密码子UGA编码，这是三个终止密码子之一。在非硒蛋白基因的mRNA翻译密码子中，产生具有氧化还原和信号功能的25个硒蛋白。将UGA密码子识别为Sec插入位点，而不是停止需要一个硒蛋白mRNA中的Sec插入序列元件和一个唯一的硒半胱氨酸- tRNA，两者都能被特化蛋白因子识别。

硒在谷胱甘肽过氧化物酶中具有硒半胱氨酸的抗氧化作用（GSH-Px），也存在于其他硒蛋白中，如1型碘甲状腺原氨酸59-脱碘酶，在甲状腺激素的激活和失活中很重要。然而，大多数硒蛋白和含硒生物分子的功能仍不清楚。硒蛋氨酸和硒甲基硒-l-半胱氨酸正处于健康个体前列腺癌的治疗预防的I期试验中。硫化硒是一种抗真菌剂，它被用作洗发水的添加剂，用于治疗头皮屑和某些类型的皮炎。

碲（Te, Z = 52）一直被认为是一种有毒的非必需元素，但是有机和无机碲化合物的药理性质研究揭示了在医学上的一些潜在应用。其中一种药物是AS101，一种无毒的TeIV用于治疗外生殖器疣的II期临床试验的化合物，作为标准化疗方案的添加剂治疗新诊断的老年AML患者和AML患者的转化骨髓增生异常综合征患者，并作为骨髓癌症患者化疗引起的毒性的预防剂。口腔和腹腔给药AS101的研究显示该药明显减轻了糖尿病和炎症性肠病的临床表现。葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎模型中，AS101通过下调结肠细胞因子水平（IL-17和IL-1β）和阻断白细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）的结肠迁移发挥其抗炎和抗凋亡活性。

小结

在这一篇中，频繁出现了“有毒”的金属，特别是一些投毒案的社会新闻，往往会触动我们的神经，但是这里想强调的是“万物皆有毒，只要剂量足”。不管是我们常见的锌、铜、铁，还是谈之色变的铅、砷、汞，超量服用都会有生命危险。但不同金属安全摄入量是不同的。只要控制在安全范围内，重金属并不会伤害我们。甚至有些重金属元素是我们人体所必需的。例如缺铜可能导致智力下降，缺铁会引发贫血，缺锌免疫力会下降等等。

还有一些元素随着人类的认知水平的提高，评价居然发生了大反转。比如砷，从古老的砒霜，到治疗肿瘤的新药，毒药变良药。也许还有很多元素，新的身份新的功能等待着研究者们的解锁。