文献分享丨Biol Trace Elem Res必需金属元素与自闭症
前言
自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）属于神经发育障碍综合征，其特征是社交互动困难、言语或非言语交际有缺陷，以及重复行为与局限兴趣。WHO报告称在中国男孩的患病率约为0.95%，女孩的患病率约为0.30%，且发病率呈上升趋势。
金属元素失衡可能导致生物机能障碍和神经系统损伤，被认为与ASD的病理生理过程有关。据报道锌（Zn）参与shank家族中与ASD关系最密切的神经配体蛋白和Shank3蛋白的抗氧化过程和结合过程，另有研究表明血液中钠（Na）、钙（Ca）和钾（K）的异常浓度与氧化应激有关，并与ASD的发病有关。然而，过去的研究存在如下问题：发现金属元素与ASD之间的关联并不一致；以往的研究样本量相对较小；缺乏ASD在中国人群中的研究。母亲体内的EMEs浓度对儿童有很大影响，需要对未服用药物的ASD中国儿童及其母亲进行大规模和更全面的研究。
2021年2月，北京大学神经科学研究所张嵘团队在《Biological Trace Element Research》期刊发表题为“Association Between Essential Metal Elements and the Risk of Autism in Chinese Han Population”的研究成果。在这项研究中，作者对11种必需金属元素（EMEs，即钙、钾、镁、钠、锰、硒、钴、钼、锌、铜和铁）与ASD风险的关系进行了初步研究，有助于阐明EMEs与ASD的关联，特别是中国汉族人群中两者的相关性。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.130893。
研究材料和方法
在中国北京的自闭症康复中心招募了92名患有ASD的儿童（病例组）、91名健康志愿者（对照组），以及其中109名孩子的母亲（81名ASD孩子的母亲和28名健康对照组的母亲）。人口统计信息包括年龄、性别、家庭收入、出生信息、产前情况、吸烟、饮酒、心理创伤、怀孕次数、心情等。
禁食过夜后采集约3 mL血样，室温保存1h离心收集上清液，用ICP-MS、ICP-AES分析血清中的Ca、K、Mg、Na、Mn、Se、Co、Mo、Zn、Cu 和 Fe的含量。
研究结果
人口特征
病例组和对照组在孩子的出生信息方面存在显着差异，包括体重（p<0.001）、孩子出生时父亲的年龄（p<0.001）、母亲的年龄（p<0.001）以及母亲孕期的情绪状况（p=0.007），其他人口统计特征没有观察到显着差异（表1）。
表1 自闭症谱系障碍受试者（病例组）和健康受试者（对照组）的基线特征
EMEs的血清浓度
11种EMEs均能从血清中检测到，病例组K、Mg浓度显著高于对照组（p<0.05），而病例组Se、Cu、Zn浓度显著低于对照组（p<0.05）， Ca、Na、Mn、Co、Mo 和 Fe 的浓度在病例组和对照组之间没有显著差异，母亲组之间的差异仅表现在 Mo的血清水平（p<0.05）（表2）。
表2 病例组和对照组血清EMEs浓度
EMEs浓度与ASD风险之间的关系
ASD风险和EMEs浓度之间的关联强度通过Logistic回归计算的优势比（ORs）来量化。研究结果表明，在调整和不调整潜在混杂因素的情况下，较低浓度的Cu和Zn以及较高浓度的Ca、K和Mg浓度与ASD的风险增加有关（表3）。作者通过计算EMEs各四分位数的OR值，研究11个EMEs与ASD风险的剂量-反应关系，随着Ca、K和Mg水平的增加以及Cu和Zn水平的降低，儿童患自闭症的风险增加（图1）。
表3 血清EMEs浓度和ASD患病率之间的相关性
图1 Ca、K、Mg、Zn和Cu与ASD风险之间的剂量-反应关系
儿童和母亲EMEs浓度与ASD-CARS评分/EMEs浓度的相关性
为了检验EMEs浓度是否与ASD严重程度相关，采用CARS来代表ASD严重程度。在3个EMEs与3项CARS指标之间存在九个显著的负相关性。Cu浓度与CARS的3项指标（RTP、OU和GI）之间分别存在显著的正相关性（表4）。与病例组相比，对照组11个EMEs之间表现出更强的正相关性。
表4 CARS分数与血清EMEs浓度之间的Spearman相关系数
对于母亲和儿童，病例组和对照组的总体相关性趋势有很大不同，在病例组中出现了六个特定的相关配对，Se（母亲）-Se（子女）、Cu（母亲）-Co（子女）、Cu（母亲）-Cu（子女）、Zn（母亲）-K（子女）、Zn（母亲）-Zn（子女）、Fe（母亲）-K（子女）。对照组中出现了七个特定的相关配对Mo（母亲）-Ca、K、Mg、Se、Co、Mo、Cu（子女）。
图2 母亲与子女血清EMEs浓度的Sperman相关性分析
总结
这项病例对照研究评估了中国人群中11种EMEs与ASD之间的关系。在所有受试者中都检测到了11种EMEs。结果表明，较低浓度的Cu和Zn以及较高浓度的Ca、K和Mg与ASD的风险增加相关，并且上述大多数EME与疾病严重程度（CARS评分）相关。此外相关性分析表明，病例组和对照组之间EMEs的分布和概况是不同的，在病例组和对照组中分别发现了6对和7对母亲和孩子血清EMEs浓度之间的特定相关性。总的来说，这项研究表明血清中 EMEs 有潜力作为 ASD 的生物标志物，用于提升目前的诊断和治疗方法。
