文献分享丨Nature熊去氧胆酸可预防新冠感染
新型冠状病毒于2019年首次发现后，因其极强的传染性，导致全球超过190个国家和地区爆发了持续三年的疫情，带来了一场人类近现代史上的巨大灾难。
英国剑桥干细胞研究所Fotios Sampaziotis团队于2022年12月在Nature期刊上发表题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究论文，关注新冠病毒关键受体血管紧张素转换酶2（ACE2），它是新冠病毒进入和感染细胞的主要“通道”，研究发现熊去氧胆酸（UDCA）能够通过抑制法尼醇X受体（FXR）来减少ACE2的表达，进而阻止新冠病毒的入侵感染。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0。
研究背景
自疫情爆发以来，随着治疗药物、疫苗和单克隆抗体的发展，新冠肺炎带来的危害得到了显著改善。但随着病毒的快速变异，以及无法接种疫苗的特殊人群的存在，仅仅依靠疫苗已经不能完全满足当前的需要。研制一种能够降低重症风险、不易产生病毒耐药性且不受病毒变异影响的新型预防型药物迫在眉睫。
研究内容
血管紧张素转换酶（ACE2）是一种跨膜羧肽酶，广泛存在于人体各类器官的细胞膜上，能直接结合不同冠状病毒的刺突蛋白，对SARS-CoV-2具有高亲和力，因此它是病毒进入和感染细胞的重要通道。改变ACE2的表达可以阻止病毒进入，并可阻止其他使用相同受体的冠状病毒。
类器官是可以在培养物中生长和增殖的细胞簇，具有与身体的对应器官具有相同功能的3D结构。对人胃肠道、呼吸道类器官的研究发现，法尼醇X受体（FXR）大量存在，而FXR可调节这些类器官中ACE2的表达。进一步的研究表明，UDCA可降低FXR水平并关闭ACE2通道。在类器官和多种类型的细胞实验中，UDCA都通过FXR介导的ACE2调节降低了细胞对新冠病毒的易感性。
动物实验的结论也让人感到振奋，服用UDCA的小鼠ACE2表达水平降低，感染新冠的几率也相应降低。在仓鼠上重复了这一实验，结论得到了重复，证实了UDCA对新冠有预防作用，且具有减轻病程和病症的治疗效果，而仓鼠是抗新冠药物临床前研究的“金标准”模型。
器官实验
选取一对不适合移植的人肺，使其保持体外呼吸和体液循环，使其在实验过程中接近生理状态，通过外科手术将左右肺分开，两个肺都暴露于SARS-CoV-2，一个肺在灌注液中加入UDCA。结果表明，临床剂量的UDCA可以下调ACE2的水平，并减轻了离体人肺中的新型冠状病毒感染。
临床试验
入组的8名健康志愿者，按临床剂量服用UDCA 5天后，志愿者的鼻上皮细胞中ACE2水平降低，而鼻上皮是新冠病毒感染的主要部位。由于UDCA会被用于治疗胆汁淤积，对既往已感染新冠的肝病患者的数据进行分析，发现接受UDCA治疗的患者（n=308），与未接受UDCA治疗的患者相比（n=62），发展新冠重症或住院的可能性更低，这个结果在另外两个独立队列（n=1096，无UDCA:UDCA = 5:1；n=2134，无UDCA:UDCA = 1:1；）中也得到了验证，而且对于接种过疫苗的人群，UDCA同样有效。
UDCA检测方法
使用乙腈对样品及标准品进行处理，氮气吹干，在50:50的水-甲醇中重溶，使用Acquity BEH C18柱（2.1mm x 100mm 1.7µm；Waters，Wilmslow，UK）分离后，使用LC-MS/MS（6500+QTRAP，SCIEX）负离子模式定量检测。
研究结论
本研究表明了FXR能调节多个组织/器官中ACE2的表达，使用临床批准的药物UDCA可抑制FXR活性，进而降低了ACE2的表达，从而减少SARS-CoV-2的感染。此外，在人体试验中UDCA降低了健康人鼻上皮中的ACE2水平，表明UDCA与新冠肺炎患者临床结局存在潜在相关性。这些结果说明ACE2调节剂（不限于UDCA）可作为新冠治疗及预防的优先候选药物。
关于UDCA：胆汁酸中的一种，以UDCA为主要成分的临床药物，主要用于治疗固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病和胆汁反流性胃炎。
特别说明：本文仅用于技术交流，不做任何药物的推荐！服药需遵医嘱！
