新文速递丨BJC脂蛋白亚类可预测乳腺癌
乳腺癌是女性中最常见的癌症诊断，发病率呈上升趋势。挪威的乳腺癌总生存率有所提高，5年生存率达到90.7%，这可能是因为建立了筛查计划后能提前发现，确诊后制定了针对性的治疗策略。然而，尽管总体生存率很高，但预后在很大程度上取决于诊断时的肿瘤阶段以及治疗效果。更好地了解疾病的发病原因和致病机制有助于发现疾病预防和早期检测的方法。血清代谢表型的研究被认为是发现早期检测的生物标志物的来源。
挪威科技大学Guro Giskeødegård团队于2022年8月在Nature子刊British Journal of Cancer上发表题为“Lipoprotein and metabolite associations to breast cancer risk in the HUNT2 study”的研究论文。通过Bruker IVDr检测技术，分析HUNT研究中的前瞻性队列，发现血清中几种脂蛋白亚类与乳腺癌风险之间的关联，揭示了病人在乳腺癌诊断前多年，内源性脂质途径中的代谢就已经发生改变。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41416-022-01924-1。
挪威科技大学Guro Giskeødegård团队于2022年8月在Nature子刊British Journal of Cancer上发表题为“Lipoprotein and metabolite associations to breast cancer risk in the HUNT2 study”的研究论文。通过Bruker IVDr检测技术，分析HUNT研究中的前瞻性队列，发现血清中几种脂蛋白亚类与乳腺癌风险之间的关联，揭示了病人在乳腺癌诊断前多年，内源性脂质途径中的代谢就已经发生改变。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41416-022-01924-1。
研究背景
癌细胞具有代谢重编程的特性，以满足增加的生物能量和生物合成需求。血清代谢表型受前面组学（基因组、转录组、蛋白组）级联水平和外部因素的共同影响，反映了生物体的实时状态。前面已有多项研究发现乳腺癌患者的肿瘤组织和生物体液中代谢表型发生显著变化。脂质在细胞信号传导和膜变形中起着关键作用，体内脂质的两种主要形式是甘油三酯和胆固醇，它们通过血液中的脂蛋白运输。脂蛋白按密度主要分为5类，然而传统的脂蛋白检测并不能区分不同的亚类，通过核磁共振（NMR）光谱技术对不同脂蛋白亚类及其含量的详细表征可能会提供早期乳腺癌发展的重要生物学信息。在这项研究中，我们旨在确定诊断前患者血清样品中的脂蛋白亚类与乳腺癌风险的关联，尝试研究疾病的病因。
研究队列
HUNT研究是挪威的一项纵向人群健康研究，包括23万名参与者。它包括问卷数据、临床检测和生物样本库。到目前为止，完成了除青春期（13-19岁）外的四次健康调查，即HUNT1（1984–1986）、HUNT2（1995–1997）、HUT3（2006–2008）和HUNT4（2017–2019）。HUNT2是第一个包含生物材料的研究。通过将来自HUNT2的数据与挪威癌症登记处进行匹配，我们确定了随访期间发生乳腺癌的所有HUNT2的参与者（n=1208）。从采集血样到乳腺癌诊断的平均时间为11.7年（0~22年），而对照组至少有22年的随访。
检测方法
1995年~1997年采集的血清样品，保持在-80°C下保存，直到本次检测分析。室温解冻后，将150 µL血清与150 µL缓冲液混合后检测，使用Bruker IVDr系统对样品中112种脂蛋白亚类定量检测，去除了一些检测质量差的样品数据后，保留了2398个样品进行后续的统计分析（1199个疾病组和对照组）
结果与讨论
绝经后女性与绝经前女性相比，其血脂水平显著不同，大多数脂蛋白亚类水平升高，绝经后妇女的HDL-3和HDL-4胆固醇和磷脂变化相反。对于绝经前妇女，使用基线模型发现38个脂蛋白亚类与长期乳腺癌风险呈现显著负相关，其中17个在多次较正测试后仍然显著。在调整后的模型中，14个脂蛋白亚类与长期乳腺癌风险呈显著负相关。
发现早期乳腺癌发展的新生物标志物具有多种临床应用价值，可以发展针对相关代谢途径的新治疗靶点，早期筛查符合初级预防条件的个体。在这项研究中，我们分析了脂蛋白亚类与乳腺癌发病率的关系，并评估了健康女性血清代谢表型的预测价值。这项研究首次报道了脂蛋白亚组类与长期乳腺癌风险之间的关系，揭示了绝经前妇女（基线）在患乳腺癌前多年的脂代谢变化，发现VLDL亚类中高水平的胆固醇、游离胆固醇、磷脂和甘油三酯对乳腺癌的发生有保护作用，即使在调整临床风险因素（包括生活方式因素）时也是如此，但仅限于绝经前妇女。更具体地说，几个VLDL 2–4亚类与乳腺癌风险呈负相关。
VLDL是由主分成分是甘油三酯组成的大颗粒，它们由肝脏产生，并参与内源性途径，在血液中运输，并将游离脂肪酸输送到周围组织和肌肉。在这一过程中，VLDL被还原为IDL，最后随着脂肪酸的裂解而转化为LDL。然而LDL的残余部分可能转化为泡沫细胞并形成动脉粥样硬化斑块，它们的大小取决于甘油三酯的含量，而合成速率取决于甘油三酯的可用性。其它利用传统临床化学方法评估血脂的研究表明，甘油三酸酯水平可能与乳腺癌风险成反比。Jobard等人的一项研究表明，脂肪酸（主要来自LDL和VLDL）与绝经后妇女的乳腺癌风险之间存在微弱的反向关联，这与我们的研究结果一致。Bendinelli等人最近的一项研究调查了VLDL亚类和乳腺高密度之间的关系，乳腺高密度是乳腺癌的一个强风险因素。他们发现，VLDL和亚类VLDL-1和VLDL-5中的游离胆固醇、甘油三酯、胆固醇和Apo-B水平与高乳腺密度呈负相关，这也支持了我们发现VLDL亚类与乳腺癌风险之间的负相关。
