文献分享丨痕量胺的生物学功能

近年来关于痕量胺的研究取得了药物成瘾、气味感知、精神类疾病等领域的进展，我们翻译了发表于2017年的论著《Trace Amines and Neurological Disorders》中的相关章节，对痕量胺进行一个简短综述。原文链接：http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-803603-7.00001-X。

引言

生物胺比如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素或组胺是哺乳动物中枢神经系统中的经典神经递质或者神经活性物质，参与多种行为的调节和神经系统功能的调控。因此，胺能信号的失调与帕金森病、精神分裂、抑郁等多种神经疾病密切相关。另外，生物胺代谢对我们的奖励系统也非常重要，因此在几乎所有的药物作用和成瘾形成中都起着不可或缺的作用。鉴于其重要性，生物胺在体内的合成、存储以及排出均受到严格调控以确保其处于生理相关水平。胺能信号的终止主要由特定的再摄入系统和相关的降解酶来完成。生物活性胺的合成是由一系列酶的催化来完成的，在合成过程中会产生一些中间产物和所谓的痕量胺（traceamine）。

Figure1.痕量胺的生物合成途径

为了在靶细胞中产生生理反应，需要一类特异性的受体来感知和传递特定的生物胺所携带的信息。这些受体被广泛的用作治疗干预的靶点，来开发受体特异性的激动剂或者拮抗剂。除了存在于哺乳动物中枢神经系统的生物胺浓度较高，其他的胺类物质浓度通常较低，这些低浓度的胺被称为痕量胺。痕量胺与经典的胺能递质密切相关，因为它们是由相同的酶产生的。痕量胺浓度非常低，其特异性的受体也不清楚，因此，几十年来普遍认为痕量胺在哺乳动物神经系统中没有传递媒介和激素功能。近年来，随着特定G蛋白偶联受体（GPCR）痕量胺激活受体（TAARs）的发现，这一情况得以改变。最初的痕量胺定义非常模糊，它们通常指一类单胺，满足以下条件：（1）在脊椎动物中它们不作为神经递质发挥功能；（2）它们在哺乳动物脑组织中含量非常低（通常纳摩尔级别）；（3）它们通常具有拟交感活性。诸如苯乙醇胺、章鱼胺、酪胺、色胺和脱氧肾上腺素等物质是典型的痕量胺。尽管痕量胺的特定生理功能并未引起广泛关注，但是它们浓度的失调与多种精神紊乱（比如抑郁、精神分裂症、偏头疼和注意力不足过动症）相关。有意思的是，传统的具有不同递质传递功能的生物胺以及痕量胺共享同一套合成系统。对痕量胺存在的一种早期解释是生物胺合成途径中生成的不可避免的副产物。

十多年前，生物胺受体的发现表明哺乳动物脑组织中存在多种不同的受体，这些受体可以感受纳摩尔浓度的痕量胺，这些受体被称为痕量胺受体。有关痕量胺的另一个非常有意思的研究领域是它们在脊椎动物中的生理功能。在几乎所有脊椎动物中，章鱼胺和酪胺都是强有力的、重要的递质。

痕量胺相关受体

在2001年，GPCR相关研究中发现痕量胺可以特异性地激活一些受体。第一个被命名的为痕量胺相关受体1（TAAR1），TAAR1可以被苯乙醇胺和色胺激活。TAAR家族受体与传统生物胺受体高度相似。很明显，TAARs的出现与脊椎动物的演化密切相关，因此它们在非脊椎动物中并不存在。目前，在人类中发现了6个TAAR，啮齿动物则有超过12个TAAR。在鱼类的基因组，很多基因可以被归属为TAAR家族。尽管所有已知的TAAR家族成员结构高度相似，但是根据它们的一级结构仍可以细分成两到三个亚型。虽然整个蛋白家族都被命名为TAAR，但是其中的大多数对痕量胺并无明显响应。只有TAAR1对痕量胺的应答没有争议。近年来有关TAAR家族的研究趋于二元化，第一类是在神经系统中发挥调节作用的生物胺受体和转运体，另一类是检测挥发性胺的嗅觉受体。

一些纳摩尔浓度的痕量胺可以特异性激活TAAR1，酪胺和苯乙醇胺最为有效，它们在低浓度时就可以诱导完全的激动反应。结合激动剂后可以激活GαsG蛋白来使cAMP水平升高。TAAR1的主要功能仅限于单胺能系统，多巴胺能和血清素能系统主要通过TAAR1参与的神经传递来调控。这些神经系统与不同的神经紊乱相关。新合成的激动剂受到了广泛关注，因为其可能具有很强的抗焦虑和抗精神病作用。

如前所述，第二类不参与胺能信号传递的被称为嗅觉受体。它们可以识别挥发性胺，因此补充传统的嗅觉受体以产生完整的嗅觉输入。这些受体在嗅觉系统内表达并使用嗅觉的信号传导系统。嗅觉系统内的不同TAAR识别不用的胺，因此可以涵盖不同的挥发性物质，其中很多与物种的生存相关。挥发性胺通常是尿液和粪便的组成成分，因此可以通过其识别潜在的同类或者捕食者信息。目前这些受体蛋白的主要配体是否是痕量胺仍有争议。因此，仍不清楚是否嗅觉系统取代了胺能系统的这部分功能，还是这部分胺能信号主要在嗅觉系统被使用。

无脊椎动物中的痕量胺

在无脊椎动物中，只有章鱼胺和酪胺受到神经生物学家和药理学家的广泛关注。与哺乳动物脑组织不同，这两种胺在无脊椎动物的神经系统中浓度都非常高。它们作为传统的递质发挥功能，类似于哺乳动物中的肾上腺素和去甲肾上腺素。章鱼胺早在60多年前就被发现了，因此也备受神经生物学家和药理学家青睐。章鱼胺最早在章鱼的唾液腺中被发现，浓度高达毫摩尔。酪胺是章鱼胺合成的前体物质，但是它也有其自己特有的生物学功能。尽管如此，由于区分章鱼胺和酪胺的功能非常困难，导致大多数研究人员只关注章鱼胺。虽然这两种胺在脊椎动物神经系统中是痕量胺，但是在无脊椎动物中将其称为痕量胺并不准确。

大多数情况下，脊椎动物和无脊椎动物使用同样的生物胺行使相似的功能。只有肾上腺素能信号是个例外。虽然肾上腺素和去甲肾上腺素在脊椎动物中是肾上腺素能化合物，但是其在无脊椎动物中被章鱼胺和酪胺取代。这些化合物结构相似，主要区别是肾上腺素和去甲肾上腺素是儿茶酚胺，而章鱼胺和酪胺在苯环上只有一个羟基。尽管信号化合物的结构有差异，但是脊椎动物和无脊椎动物的肾上腺素能的系统结构和功能却高度相似。

除了调控不同的行为，章鱼胺和酪胺还负责调控很多外周器官以适应其在特定环境的生理需求。章鱼胺参与调控学习和记忆，同时也是调控进攻性化学神经回路的组成部分。另外，章鱼胺可以调节不同感官系统的输入，似乎发挥着控制运动能力的决定性作用。传递章鱼胺和酪胺的受体都是G蛋白偶联受体，但是与TAAR受体家族并不同源。相反，它们是经典的生物胺受体，与脊椎动物的α-或β-肾上腺素能受体相似。由于章鱼胺和酪胺受体在脊椎动物中并不存在，所以章鱼胺受体的激动剂可以用来当杀虫剂，比如双甲脒和杀虫脒。

结论

痕量胺的研究已经从非主流发展成为一个蓬勃发展的领域。在无脊椎动物中，章鱼胺和酪胺吸引了大量的研究者，因为其是主要的神经递质，参与多种行为和生理过程的调节。自从2001年第一个TAAR在脊椎动物中被发现，痕量胺在脊椎动物中的研究被完全改变。新的G蛋白偶联受体的发现导致两个新的研究领域诞生：（1）痕量胺在调控单胺能系统中的功能和（2）TAAR作为嗅觉受体的功能。有关具体的研究进展请参阅TRACE AMINES AND NEUROLOGICAL DISORDERS的有关章节。