重磅综述丨Trends Pharmacol Sci肠道菌群代谢产物

人体肠道菌群丰富多样，与宿主的生理、免疫和多种疾病相关。题为“Deciphering the Chemical Lexicon of Host–Gut Microbiota Interactions ”的研究论文，综述了近年来的研究结果，关注肠道菌群代谢物及其调节宿主健康和疾病中的作用，这些代谢物介导肠道微生物群和宿主的相互作用，可能为相关疾病的诊断和治疗提供指导作用。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.04.006

肠道微生物代谢产物介导宿主-菌群相互作用

肠道微生物的组成与宿主健康状况相关，它们参与调节宿主生理的许多方面，大量证据表明，肠道微生物群对我们肠道免疫系统的正常发育和调节至关重要。微生物代谢产物可以激活或抑制内源性信号通路，也可为宿主细胞提供营养来源，调节肠道微环境，宿主-微生物的相互作用与人类健康和多种疾病有关。

短链脂肪酸（SCFAs）对寄主健康的影响

短链脂肪酸由膳食纤维经过细菌发酵产生，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等，是肠腔内最丰富的微生物代谢物之一。短链脂肪酸通过以下几种机制促进宿主与微生物的交流：

1. 作为内源性代谢物生成的碳来源；

2. 作为激活宿主G-蛋白偶联受体（GPCRs）的信号分子；

3. 抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），影响宿主基因的表达。

• 短链脂肪酸对宿主免疫系统的作用

共生微生物的耐受性依赖于促炎和抗炎信号的微妙平衡，由不同类型的免疫细胞调节。短链脂肪酸，包括戊酸酯，可通过提高葡萄糖氧化，增加调节性B细胞，促进微生物耐受性。戊酸酯还可通过抑制HDACs，达到抑制Th17细胞反应的目的。另外，研究发现短链脂肪酸可通过上调B细胞代谢来介导促炎作用，从而增加体内IgG和IgA的产生，从而调节稳态和病原体特异性免疫反应。上述结果表明，短链脂肪酸可以促进肠道内的抗炎环境，同时增强宿主对病原体和病原体的防御。

• 短链脂肪酸改善自身免疫性疾病和过敏

短链脂肪酸通过增加Foxp3+CD4+ Treg细胞分化来促进抗炎的能力，可以改善自身免疫性疾病，如免疫稳态被破坏导致的1型糖尿病（T1D）。非肥胖性糖尿病（NOD）小鼠T1D模型，被喂养的乙酰化淀粉发酵成乙酸和丁酸后出现膨化现象，乙酸盐激活GPR43抗体，丁酸盐诱导Foxp3+CD4+ Treg细胞，降低肠道拟杆菌数量和疾病严重程度。乙酸盐和丁酸盐还通过激活肠上皮细胞（IECs）和CD103+中的GPR43和GPR109a抑制对口服抗原的免疫应答，以抵抗食物过敏。

• 短链脂肪酸调节肠道屏障功能

肠道免疫系统接触结肠内容物会导致炎症，因此肠道上皮屏障的维持对免疫稳态至关重要。短链脂肪酸通过抑制组蛋白乙酰化酶和激活G蛋白偶联受体来增强肠道上皮屏障的完整性，从而增加宿主防御。短链脂肪酸还通过G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）激活来增强肠道屏障功能，可以改善小鼠的结肠炎。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐可以激活GPR41/43，而目前已知只有丁酸盐可以激活GPR109A。低氧诱导因子（HIF）是一种维持组织屏障功能的重要转录因子，丁酸盐通过稳定HIF来增加肠道屏障的完整性。

• 短链脂肪酸可加重或减轻代谢综合征（MBS）

代谢综合征在许多国家的发病率日益严重，其特征有肥胖、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低、血压和甘油三酯升高、心脏病和2型糖尿病（T2D）等。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，短链脂肪酸可介导白色脂肪组织中的GPR43，以降低胰岛素敏感性和脂肪堆积，GPR43通过刺激抗炎M2巨噬细胞中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达来促进脂肪组织中的炎症信号，可能是由于TNF-α通过调节脂肪组织中的胰岛素信号抑制脂肪堆积。短链脂肪酸通过下调脂肪过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）可减轻HFD诱导的肥胖和胰岛素抵抗，肝脏PPAR-γ下调可防止肝脏中异常的脂肪堆积。

短链脂肪酸还可通过调节食欲来改变行为。研究表明，对HFD喂养的小鼠急性给予醋酸盐可减少食物摄入量并诱导下丘脑出现厌食表型。另外，醋酸盐的增加可通过副交感神经系统，上调葡萄糖刺激的胰岛素分泌、饥饿、胰岛素抵抗和高甘油三酯血症，共同驱动MBS。

• 短链脂肪酸调节肠-脑轴

除了调节进食行为，短链脂肪酸还介导大脑和肠道之间的相互交流。短链脂肪酸被认为可增加帕金森病病人的α-突触核蛋白相关炎症，将帕金森人类受试者的肠道菌群转移复制到健康小鼠的肠道，可导致健康小鼠运动损伤。短链脂肪酸还能通过上调紧密连接蛋白Occludin降低血脑屏障的通透性。因此，短链脂肪酸促进屏障完整性的作用并不局限于肠上皮屏障。短链脂肪酸能逆转无菌小鼠中的整体小胶质细胞成熟缺陷，表明短链脂肪酸能在稳态条件下调节中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞。

肠道微生物色氨酸（TRP）代谢调节宿主免疫力

肠道微生物对色氨酸分解代谢产生含吲哚代谢物，通过激活芳香烃受体（AHR）来调节宿主的免疫系统，AHR是一种调节免疫的配体门控转录因子。色氨酸代谢物通过刺激AHR上调抗炎反应，维持宿主-肠道菌群的内稳态。

• 色氨酸代谢物减轻炎症和自身免疫性疾病

罗伊氏乳杆通过AHR作用产生吲哚-3乳酸，可将CD4+上皮内淋巴细胞（IELs）分化为CD4/CD8双阳性IELs，这是一种预防肠道炎症的调节细胞。研究发现，吲哚-3-乙酸（IAA）和色胺（TRA）可减少巨噬细胞中促炎介质的产生。

• 色氨酸代谢物增强肠道屏障功能

Card9是炎症性肠病的一个风险等位基因，缺乏该基因的小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎和色氨酸代谢受损的肠道菌群的易感性增加。将Card9-/-菌群移植转移到无菌小鼠，随后通过吲哚代谢物产生乳酸菌定植或AHR激动剂作为治疗。吲哚能够通过增加介导肠上皮通透性的根尖连接蛋白的表达来增加肠屏障功能，从而改善与DSS结肠炎相关的病理。

• 色氨酸代谢物预防代谢综合征

肠道微生物色氨酸代谢物预防代谢综合征，主要是因为AHR参与了对厌食激素分泌以及对葡萄糖和胰岛素调节代谢的调节，吲哚调节厌食激素GLP-1的释放，是治疗MBS的一个潜在靶点。AHR激活可降低空腹血糖水平，改善葡萄糖和胰岛素代谢异常，并增加GLP-1的分泌。与SCFAs类似，色氨酸代谢物（如IAA）可减少细胞因子诱导的肝细胞脂肪生成。

• 色氨酸代谢物修饰宿主神经递质

色氨酸被肠道菌群代谢生成影响宿主血清素活性的神经递质，血清素也是肠道菌群代谢色氨酸的产物，对宿主生物合成和这种神经递质的水平有重要影响。此外，肠内梭状芽孢杆菌通过色氨酸分解代谢产生神经递质色胺（TRA）。色氨酸还被证明可以激活GPCR 5 -羟色胺受体-4，进而驱动肠道液体分泌，加速肠道运输。

 

次级胆汁酸对宿主反应的调控

初级胆汁酸由宿主在肝脏中产生，促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收，初级胆汁酸大部分被肝脏重新吸收，小部分进入大肠，被微生物群进一步代谢成次级胆汁酸，对宿主具有重要的生理作用。

• 保护肠道屏障的完整性

肠道菌群通过激活炎症小体增加白介素-18水平影响肠道屏障完整性。肠道菌群解除牛磺酸偶联初级胆汁酸的连接，增加宿主的牛磺酸池，导致NLRP6炎症小体的激活，增加白介素-18的分泌和炎症反应。此外，次级胆汁酸脱氧胆酸（Deoxycholic acid，DCA）通过法尼索样X受体介导下调前列腺素E2水平，调节肠隐窝再生和修复，促进屏障功能的完整。

• 癌症与定植抵抗

研究发现，HFD诱导的肥胖导致DCA水平的增加，进而刺激肝细胞癌的活性。梭状芽孢杆菌产生的次级胆汁酸也通过负调控CXCL16促进肝脏肿瘤的发生，引起抑瘤CXCR6+自然杀伤T细胞（NKTs）的减少。不良微生物群中次级胆汁酸谱的改变也可能通过与短链脂肪酸的协同作用导致肝癌。次级胆汁酸被认为是导致肝癌的原因，同时也能维持肠道屏障，防止肠道病原体的定植。致癌的次级胆汁酸在定植抵抗中发挥着有益作用，DCA和石胆酸（LCA）抑制艰难梭菌的生长。次级胆汁酸对宿主的有益和有害影响，取决于细菌代谢物如何在整体水平上调节和作用。因此，需要进一步研究各种模型以及这些代谢物对附加代谢物的影响。

 

其他调节宿主健康和免疫的微生物代谢物反应

• 肠道微生物胆碱代谢对心血管健康有负面影响

肠道微生物代谢胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉碱产生三甲胺，三甲胺被宿主肝脏氧化为三甲胺n -氧化物（TMAO）。TMAO水平依赖于L-肉碱和胆碱代谢，与心血管疾病的风险增加相关。TMAO可增加血小板聚集和对胶原蛋白的粘附，并可加重体内血栓形成。肠道微生物L-肉碱代谢影响心血管健康，还与胰岛素抵抗有关。细菌分解代谢胆碱导致TMAO的生成和胆碱的缺乏，进一步通过调节DNA甲基化加重代谢紊乱。

• 丙酮酸

丙酮酸由膳食纤维经微生物发酵产生。细菌丙酮酸和乳酸诱导小肠CX3CR1+单核细胞向肠腔内延伸树突，捕获肠腔抗原，促进抗原特异性免疫反应，从而对沙门氏菌感染产生抗性。

• 乳酸

微生物产生的乳酸有利于维持肠道屏障，通过GPR81依赖的机制促进肠干细胞的分化。

• 精胺和组胺

这些代谢物由宿主和肠道菌群共同产生，通过抑制NLRP6炎症小体降低IL-18水平，从而降低肠道上皮屏障完整性。

结论和展望

了解肠道菌群如何调节宿主生理的分子机制对于理解这些微生物在我们体内的作用至关重要。肠道菌群产生的代谢物作为化学信使，介导微生物与宿主之间的相互作用，对人体健康具有双相作用。这些代谢物与许多疾病相关，包括MBS、IBD、癌症、自身免疫性疾病、过敏和神经退行性疾病，肠道菌群代谢产物也被证明可增强肠道病原体的定植抗性。

全面了解所有肠道微生物产生的小分子代谢物、分子靶标及其生物学意义仍然是该领域的一个重要目标。开发新的方法来破译宿主-肠道菌群在系统水平上的串扰是领域的前沿。与传统的代谢组学方法不同，宏基因组数据可以通过生物信息学方法挖掘出某些生物合成代谢物的操纵子。此外，分析现有宏基因组数据的新计算方法，使鉴定代谢物水平和疾病结果之间的关联成为可能。系统级的方法和新方法将对微生物代谢物介导的宿主-肠道菌群相互作用提供更深入的理解。未来的研究将包括发现新的微生物代谢物，鉴定代谢物产生的细菌种类，了解这些代谢物对宿主健康和疾病的个体和系统影响。