重磅综述丨Cells糖尿病与代谢组学

糖尿病及其并发症（如心血管疾病和肾脏疾病）的日益流行仍然是全球的巨大负担。鉴定用于糖尿病及其并发症的筛查、诊断和预后的生物标志物，以及更好地了解参与糖尿病发展和进展的分子途径，有助于个体化预防和治疗。

香港中文大学医学院马青云团队于2021年10月在Cells期刊上发表题为“Metabolomics in Diabetes and Diabetic Complications: Insights from Epidemiological Studies”的研究论文，概述T2D的代谢组学研究进展。原文链接：https://doi.org/10.3390/cells10112832。

  研究背景  

随着分析技术的进步，代谢组学可以通过高通量检测的方式同时识别和量化多种生物标志物。提供有关潜在代谢途径的信息，进一步阐述糖尿病及其进展的分子机制。代谢组学研究目前已经发现了2型糖尿病（T2D）及其并发症的一系列新的生物标志物，如支链氨基酸、苯丙氨酸代谢物、参与能量代谢和脂质代谢的小分子代谢物。代谢组学也被应用于探索药物调节的可能途径和新的治疗靶点，提高对T2D及其并发症的预防和管理。

  代谢组学分析技术  

非靶和靶向代谢组学（Untargeted and Targeted Metabolomics）：非靶旨在检测生物样本中尽可能多的代谢物，是无偏向性的全局检测，主要优势在于发现新的生物标志物和病理生理途径，然而对于检测到的代谢物信号的定性有较大挑战。相比之下，靶向旨在检测预先指定的一组代谢物，这些代谢物通常位于同一代谢途径内或具有相似的结构，虽然提供的代谢物种类有限，但是通常具有更高的灵敏度和准确度，可以进行深入研究。

核磁共振（NMR）：检测1H、13C、15N和31P在给定的外加磁场中，记录由于原子弛豫而释放的电磁辐射，这样就形成了一个核磁共振信号。由于核磁信号受相邻原子的影响，因此可用于结构解析和构型确定。NMR的检测特点是非破坏性，样品制备简单，不需要色谱分离或化学衍生，然而灵敏度较低（mM~μM水平），比质谱的灵敏度低1~2个数量级。

质谱（MS）：以其高分辨率和高灵敏度的优势成为代谢组学研究最广泛的平台。先通过色谱（GC或LC）分离代谢物，再通过质谱进行检测。GC-MS适合检测挥发性和热稳定性的代谢物，如酮、醛、醇、酯和呋喃，也可以将脂肪酸、氨基酸等通过衍生化改变化学特性进行检测。与LC-MS相比，重复性相对较差，但是仪器成本较低。LC-MS的应用范围较广，对于极性不同、种类繁多的代谢物，均能开发合适的检测方法，且灵敏度更高。

表1代谢组学不同研究平台的优缺点

在过去的20多年中，代谢组学已广泛应用于大型流行病学研究，一些代谢物/代谢通路已被鉴定和验证与胰岛素相关，可用于预测糖尿病的发生。将一些关键的前瞻性研究的结果在后文进行小结。

支链氨基酸（BCAA）：与胰岛素抵抗有关，具体机制尚不清楚。

芳香族氨基酸（AAA）：酪氨酸和苯丙氨酸，存在一定种族差异，可能是南亚人糖尿病的理想生物标志物。

其它氨基酸：甘氨酸、丙氨酸等在糖尿病发展过程中的作用尚待阐明。

有机酸：酮体是禁食后重要的替代能源，由游离脂肪酸转化而来。

脂蛋白：T2D患者通常表现出血脂异常，HDL、LDL、VLDL都有与T2D相关的报导，由于NMR成为一种检测脂蛋白亚类的新方法，发现HDL亚类和糖尿病发病相关。

游离脂肪酸（FFA）：在胰岛素抵抗状态下，脂肪分解上调导致FFA过量产生。饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、MUFA%、PUFA%、亚油酸等均有研究表示与糖尿病相关。脂肪酸可能成为预防糖尿病的新干预目标。

表1代谢组学应用于T2D的研究成果概览（部分）

而糖尿病常见并发症如心血管疾病（CVD）和肾脏疾病（DKD）也有相应的代谢组学研究，在此不再赘述。

   小结   

代谢组学研究展示了糖尿病及其并发症的分子特征（代谢表型），可以阐明在疾病状态下受到干扰的潜在病理途径。代谢组学，特别是使用非靶向方法，可以提供全局代谢谱，发现新的参与糖尿病发展和进展的分子。如上所述，代谢组学研究已经发现了一批用于筛查、诊断和预测糖尿病及其并发症的生物标志物；一些代谢物也可能是监测治疗效果的生物标志物；相关的途径可能是未来的治疗目标。