经典重读丨Nat Rev Drug Discov系统生物学与代谢组学

2013年8月，英国帝国理工学院的Jeremy K. Nicholson和Ian D. Wilson在Nature Reviews Drug Discovery上发表了综述文章“Understanding ‘Global’ Systems Biology: Metabonomics and the Continuum of Metabolism”，概述了代谢组学应用中考虑环境因素对疾病的影响，在系统生物学模型中考虑“全局”代谢网络，来帮助理解基因-疾病关系和药物毒性问题。

  引言  

系统生物学，是将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学这些不同层次的数据进行整合分析，以期获得功能性发现。从而为确定疾病病因和寻找可能的治疗方法提供了新角度。“多组学”数据可以应用于新药开发和药物毒理分析。从建模的角度来看，单一细胞类型的微生物相关的基因-蛋白-代谢物的相互作用已经取得一定进展，即使在如此简单的系统中，基因表达与蛋白质水平的统计学上的相关性也非常弱。而在高等动物中对“多组学”数据进行建模还存在局限性，因为相互作用的细胞类型多、数量多、空间分布不同。而且很多代谢途径的反馈机制与基因、蛋白没有映射，因此很多机构在完善和整合相关信息，比如KEEG。此外，人体的“系统”也很复杂，生理功能的完整性也取决于很多外部因素，甚至包括来自共生生物的基因组。考虑到哺乳动物内源性代谢物和外部因素的相互作用，无论用多么复杂的测量技术，简单的路径建模永远无法描述人体疾病过程或与药物相互作用所需要的信息丰富度。

总的来说，有两个问题需要回答：一是如何理解疾病或药物诱导下转录组学、蛋白组学和代谢组学与标准代谢途径的关联？特别是在哺乳动物的代谢调控功能分散在不同区域不同细胞类型时。二是如何解释非宿主“基因组外”产生的代谢物和微生物对宿主的整体代谢、药物吸收和毒性具有的重要影响？

为了回答这些问题，我们重新审视了“代谢”一词在哺乳动物中的定义，对高等动物提出了一个更完整的代谢过程。人体系统生物学最终可能更像是一个生态问题，而不是一个分子生物学问题。

  一、哺乳动物代谢连续体   

哺乳动物体内代谢物被分为“内源性”或“外源性”，各位有不同的代谢途径，代表了综合代谢和非酶转化连续体的末端。许多所谓的内源性代谢错误，都会引发严重的罕见疾病。

  二、化学和酶转化   

并非所有小分子的细胞转化都需要酶，尤其是在药物降解研究中。例如，通过β-内酰胺开环可以将青霉素转化为青霉酸，这些反应可以产生毒性或过敏性活性物质。内源性代谢物的一个典型例子是丙酮，它是在长期禁食或糖尿病情况下由积累的乙酰乙酸自发脱羧形成。总的来说，这些反应的广泛发生进一步削弱了复杂生物体中某些代谢过程的确定性。

  三、宏观和微观代谢  

药物在体内的一相代谢（Phase I）和二相代谢（Phase II）等概念以及代谢途径的基本思想一直都很有价值，它们提供了代谢空间的简化图。然而，这些反应不是有序的，而是复杂的且可相互转化的。有研究证明，使用计算的分子参数和化学计量学建模，可以在体内预测简单取代后的芳香化合物的主要代谢命运和尿液排泄终产物。然而，这种方法无法预测次生代谢物，因为它们的种类可能非常多，并且通常由许多条件性顺序反应产生。

  四、概率（Pachinko）代谢模型   

所有分子与细胞成分相互作用的方式取决于其分子的理化性质及其与潜在活性部分的概率碰撞，结果由热力学和动力学规律决定。哺乳动物的代谢转化可被视为类似于Pachinko的模型，在“给药”后，球（药物分子）通过针和碰撞往下流动。每个球的目的地（代谢命运）不是绝对确定的，而是概率性的，并且受到针和出口孔分布的强烈影响。针的位置（反应酶）和球的形状大小（理化性质）决定了穿过机器的路线（细胞或组织）以及球最终会落入机器上的哪个孔（归宿）。在这样一个模型中，很容易理解在受到遗传和环境因素的罕见组合影响下产生的罕见的代谢毒性结果。

  五、全局性系统生物学    

“全局性””系统生物学，在药物开发过程中，需要对整个系统进行测量和建模，包括环境因素。生物信息学工具在帮助我们处理海量数据集方面发挥着重要作用，但它本身不能回答生态-生物-化学如何相互作用的基本问题。

全局性代谢分析有两种有用方法。第一种方法是映射策略，通过一系列多变量因子（矢量）的相互作用来描述来代谢压力。另一种方法是采用最大熵模型（MEM），其思想为：在学习概率模型时，所有可能的模型中熵最大的模型是最好的模型；若概率模型需要满足一些约束，则最大熵原理就是在满足已知约束的条件（先验知识）集合中选择熵最大模型。不必将每个参数或组分都归因于一条通路，而是对特定疾病或毒性过程的重要变化进行全局建模。