文献分享 | ALZHEIMERS RES THER阿尔兹海默症与色氨酸代谢途径
2021年1月，澳大利亚莫道克大学Elaine Holmes联合英国伦敦国王学院Cristina Legido-Quigley团队在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上发表了名为“Metabolic phenotyping reveals a reduction in the bioavailability of serotonin and kynurenine pathway metabolites in both the urine and serum of individuals living with Alzheimer’s disease”的论文，他们针对迄今为止最大的阿尔兹海默症（AD）队列，研究了AD患者的血清和尿样中色氨酸代谢途径的相关产物的代谢表型变化，为AD的筛查提供了潜在的生物标志物。原文链接：https://doi.org/10.1186/s13195-020-00741-z.
阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称老年痴呆症，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持续性高级神经功能活动障碍。随着全球老龄化日益加剧，阿尔兹海默症（AD）发病率也呈现递增趋势。2019年，国际阿尔茨海默病协会估计，全球有超过5000万包括AD在内的痴呆症患者，到2050年，这一数字将达到1.52亿，每3秒就会新增一名患者，而中国的AD患者将超过4000万人。之前普遍认为这种疾病缺乏治愈或逆转的治疗方式，2020年8月《柳叶刀》发表的最新报告指出，生命全程改善12个风险因素就可延缓或预防40%的痴呆症病例。
血清素的信号紊乱和全身炎症都与AD的发病机制有关，这两者的共同点是都也算是于色氨酸的分解代谢。在肠道中，色氨酸（Tryptophan, Trp）的三个主要代谢途径分别生成血清素（5-羟色胺，5-HT），犬尿氨酸（Kynurenine）和吲哚衍生物，这些过程都在微生物的直接或间接控制下。血清素的合成是通过色氨酸羟化酶，而犬尿氨酸及其下游衍生物是通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）产生。有报道IDO在宿主全身炎症时被激活，因此被认为影响这两种途径。为了研究AD的代谢改变，对从多中心临床队列收集到的尿样和血清进行代谢表型研究，该队列包括临床诊断为AD的患者、轻度认知障碍（MCI）的患者和健康对照组（年龄匹配）。在MCI组中，在随访时监测保持认知稳定的被归类为稳定的sMCI组，而经历了认知能力下降后来被诊断为AD被归类为cMCI组。
使用UHPLC-QTOF-MS和NMR两种技术，采集556份尿样中8种色氨酸相关代谢产物的水平，并相对肌酐归一化。使用UHPLC-MS/MS定量检测17种色氨酸相关代谢产物，并对NAD+等相对定量检测。
检测结果显示AD组中色氨酸途径代谢物的代谢物浓度显着降低，包括：5-羟色胺（尿、血清）、5-羟基吲哚乙酸（尿）、犬尿氨酸（血清）、犬尿氨酸（尿）、色氨酸（尿、血清）、黄嘌呤酸（尿液、血清）和犬尿氨酸/色氨酸比率（尿液）。对于以上每个列出的代谢物，观察到与临床诊断一致的浓度下降趋势：对照组> MCI组> AD组。两个MCI亚组没有显著差异，而 SSRI药物状态影响血清结果，但不影响尿液结果。本研究旨在厘清色氨酸代谢途径与AD、MCI之间的关联，发现在临床诊断为AD的患者中，色氨酸浓度显著降低，并对犬尿氨酸和血清素等下游途径产生影响。他们的尿液和血清中色氨酸途径的代谢物浓度较低，总体上显示出比MCI组下降的趋势。色氨酸-5-羟色胺途径可能代表了未来AD进展管理过程中一种易于修改的途径，用于减轻AD患者中的血清素信号紊乱。
近年来，肠道菌群与宿主健康的影响和关联被广泛研究，发现肠肝循环、肠脑轴、微生物-免疫-代谢轴等多种交互方式，肠道菌群被称为人类的“第二基因组”。莽草酸途径（英语：shikimic acid pathway，又叫做分支酸途径，chorismate pathway）是存在于植物、真菌和微生物中的一条重要的代谢途径，用于芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的生物合成。这个代谢途径在动物中不存在，因此对于动物而言这些氨基酸是必需氨基酸，无法自己制造，要通过食物摄取。苯丙氨酸（Phenylalanine, Phe）是酪氨酸和单胺类神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等）的前体，是一种神经调节剂苯乙胺的直接前体。酪氨酸（Tyrosine, tyr）除了生成多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素以外，还会生成甲基酪胺和章鱼胺等痕量胺，存在于动物（昆虫至哺乳动物）的神经系统中。在肠道中，色氨酸（Tryptophan, Trp）的三个主要代谢途径分别生成血清素（5-羟色胺，5-HT），犬尿氨酸（Kynurenine）和吲哚衍生物，这些过程都在微生物的直接或间接控制下（DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003）。人体大约90％的5-HT由位于肠道中的嗜铬细胞中全面和贮存，用于调节肠蠕动。剩下分布在中枢神经系统，被普遍认为是幸福和快乐感觉的贡献者，还具有包括调节心情、食欲和睡眠的功能。通过抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙的5-HT的浓度，被认为是几类抗抑郁药药物的主要作用机制。我公司可一针定量测定40+种共代谢产物，覆盖莽草酸途径、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸与微生物共同作用产生的系列代谢产物，如莽草酸、马尿酸、多巴胺、高香草酸、吲哚和5-HT等。我公司可一针定量测定15+种痕量氨基代谢物，包括3种儿茶酚胺类、7种痕量胺、10余种单胺神经递质。覆盖多条重要的代谢途径，包括儿茶酚胺和痕量胺的生物合成，5-羟色胺的生物合成等。
