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文献分享:ALZHEIMERS RES THER|阿尔兹海默症与色氨酸代谢途径


2021年1月,澳大利亚莫道克大学Elaine Holmes联合英国伦敦国王学院Cristina Legido-Quigley团队在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上发表了名为“Metabolic phenotyping reveals a reduction in the bioavailability of serotonin and kynurenine pathway metabolites in both the urine and serum of individuals living with Alzheimer’s disease”的论文,他们针对迄今为止最大的阿尔兹海默症(AD)队列,研究了AD患者的血清和尿样中色氨酸代谢途径的相关产物的代谢表型变化,为AD的筛查提供了潜在的生物标志物。原文链接:https://doi.org/10.1186/s13195-020-00741-z.

研究背景

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称老年痴呆症,是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病,是一种持续性高级神经功能活动障碍。随着全球老龄化日益加剧,阿尔兹海默症(AD)发病率也呈现递增趋势。2019年,国际阿尔茨海默病协会估计,全球有超过5000万包括AD在内的痴呆症患者,到2050年,这一数字将达到1.52亿,每3秒就会新增一名患者,而中国的AD患者将超过4000万人。之前普遍认为这种疾病缺乏治愈或逆转的治疗方式,2020年8月《柳叶刀》发表的最新报告指出,生命全程改善12个风险因素就可延缓或预防40%的痴呆症病例。

血清素的信号紊乱和全身炎症都与AD的发病机制有关,这两者的共同点是都也算是于色氨酸的分解代谢。在肠道中,色氨酸(Tryptophan, Trp)的三个主要代谢途径分别生成血清素(5-羟色胺,5-HT),犬尿氨酸(Kynurenine)和吲哚衍生物,这些过程都在微生物的直接或间接控制下。血清素的合成是通过色氨酸羟化酶,而犬尿氨酸及其下游衍生物是通过吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)产生。有报道IDO在宿主全身炎症时被激活,因此被认为影响这两种途径。为了研究AD的代谢改变,对从多中心临床队列收集到的尿样和血清进行代谢表型研究,该队列包括临床诊断为AD的患者、轻度认知障碍(MCI)的患者和健康对照组(年龄匹配)。在MCI组中,在随访时监测保持认知稳定的被归类为稳定的sMCI组,而经历了认知能力下降后来被诊断为AD被归类为cMCI组。


研究思路

第一阶段:尿液中色氨酸途径代谢物的代谢表型
使用UHPLC-QTOF-MS和NMR两种技术,采集556份尿样中8种色氨酸相关代谢产物的水平,并相对肌酐归一化。
第二阶段:血清中色氨酸途径代谢物的定量检测
使用UHPLC-MS/MS定量检测17种色氨酸相关代谢产物,并对NAD+等相对定量检测。
第三阶段:进一步研究关键代谢物
将阶段1和阶段2中获得的代谢物信息进行统计分析。


结果与讨论

 检测结果显示AD组中色氨酸途径代谢物的代谢物浓度显着降低,包括:5-羟色胺(尿、血清)、5-羟基吲哚乙酸(尿)、犬尿氨酸(血清)、犬尿氨酸(尿)、色氨酸(尿、血清)、黄嘌呤酸(尿液、血清)和犬尿氨酸/色氨酸比率(尿液)。对于以上每个列出的代谢物,观察到与临床诊断一致的浓度下降趋势:对照组> MCI组> AD组。两个MCI亚组没有显著差异,而 SSRI药物状态影响血清结果,但不影响尿液结果。
本研究旨在厘清色氨酸代谢途径与AD、MCI之间的关联,发现在临床诊断为AD的患者中,色氨酸浓度显著降低,并对犬尿氨酸和血清素等下游途径产生影响。他们的尿液和血清中色氨酸途径的代谢物浓度较低,总体上显示出比MCI组下降的趋势。色氨酸-5-羟色胺途径可能代表了未来AD进展管理过程中一种易于修改的途径,用于减轻AD患者中的血清素信号紊乱。