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文献分享:肠道微生物与阿尔茨海默病(脑-肠轴机制)

 

20205月,我公司作为共同作者在Brain Research Bulletin杂志上发表了一篇名为“Gender differences in the bile acid profiles of APP/PS1 transgenic AD mice”的论文。武汉同济医院团队发现阿尔兹海默病(AD)小鼠与对照组相比,胆汁酸表型具有特异性,并且存在性别差异。我公司参与了其中胆汁酸的定量检测工作,原文链接:https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2020.05.003 


 

 
    

胆汁酸:胆汁酸是胆汁中的主要成分,在脂酸吸收、转运、分泌和调节胆固醇代谢方面起着重要作用。肝脏是合成胆汁酸的唯一器官,胆汁酸在肝实质细胞中由胆固醇合成,合成途径包括肝细胞滑面内质网上的胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导的经典途径和线粒体上的甾醇27-羟化酶(CYP27A1)介导的替代途径两种,生成游离状态的初级胆汁酸:CDCACA,再以酰胺键形成完全离子化的带负电荷的结合型胆汁酸:牛磺/甘氨酸胆汁酸,tauro/glyco-BAs;硫酸盐/葡萄糖醛酸胆汁酸,sulfo/glucurono-BAs。结合型胆汁酸由肝脏毛细胆管膜的胆盐输出泵(BESP)经胆管随着食物进入肠道后,在回肠末端和结肠上段肠道细菌的作用下解离成游离型胆汁酸,随之被细菌7α-脱氢酶转化为次级胆汁酸:DCALCA,二者在结肠通过弥散作用重吸收或通过粪便排出体外。因此,在回肠末端结合型胆汁酸和游离型胆汁酸混合存在。



胆汁酸的肠肝循环:指胆汁酸进入肠腔后,通过门静脉系统再回流入肝脏,大约95%的胆汁酸被重吸收回肝脏,仅5%的胆汁酸通过粪便排出。结合型胆汁酸在小肠前端几乎不能被吸收,但占绝大多数的tauro/glyco-BAs在回肠中能够被胆汁酸转运体(ASBT)主动重吸收进入肠道上皮细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白结合转运至基底膜,在基底膜终末腔面的异源二聚体有机溶质转运蛋白α/β(OSTα/β)的参与下,重吸收入门静脉随血流运回肝脏,经肝细胞窦状隙膜的钠/牛磺酸共转运体(NTCP)主动吸收进入肝细胞,重吸收的胆汁酸在肝细胞中再与新合成的结合型胆汁酸一起由BESP分泌进入胆管系统。而sulfo/glucurono-BAs由小肠上皮细胞顶侧膜的多药耐药相关蛋白2MRP2)重吸收。另外,游离型胆汁酸在小肠和结肠通过被动弥散的形式重吸收入,再由肝细胞的有机阴离子转运多肽(OATPs)摄入,最后在肝细胞内进行加工并分泌到胆管。胆汁随进食流入肠腔,完成一次胆汁酸的肠肝循环。 

 

阿尔茨海默病: Alzheimer’s diseaseAD)又称老年痴呆,是一种神经退行性脑部疾病。1906Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结,伴有神经元细胞退化,并且大脑皮层出现很多斑块,于是将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”。随着现代医学的发展,人们发现AD特征性病理变化:大脑β淀粉样蛋白(β-amyloidAβ)沉积形成老年斑(Plaque),Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结(NFTs)以及神经元丢失,并伴随胶质细胞增生。然而,AD的发病机理以及治疗依然是世界难题。据《World Alzheimer Report 2018》统计,2018年全球有近5000AD患者,到2050年预计将增加至1.52亿人。


  

对使用APP/PS1诱导的转基因AD小鼠的肝脏、血浆、粪便和肠道内容物,进行胆汁酸检测,发现雌性AD小鼠的血浆和肝脏中牛磺酸结合的初级胆汁酸(TUDCATCAT-α-MCAT-β-MCA)显著减少,次级胆汁酸(iso-DCA)显著增加;而雄性AD小鼠肝脏中的TDCA显著减少,肠道内容物中的T-β-MCA显著增加。研究结果表明AD小鼠中胆汁酸组成具有明显的性别差异,暗示肠道菌群在神经退行性疾病中的作用是按宿主性别“区别对待“的。
 


  

可能的机制是肠道菌群通过脑-肠轴机制来改变宿主健康:雌性AD小鼠中初级胆汁酸的减少减弱了甲状旁腺的保护作用,而雄性AD小鼠中增加的iso-DCA可能由AD相关的肠道菌群过量修饰生成。本研究的重要意义在于证实AD小鼠的胆汁酸表型具有特异性,可以通过监测血浆中胆汁酸来预警神经系统疾病。

 

  

201996日,中国科学院上海药物研究所耿美玉研究团队在Cell Research杂志上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研究论文,研究发现在AD的进程中,肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖,并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化,导致AD相关神经炎症的发生。耿美玉教授团队揭示GV-971是通过靶向脑-肠轴发挥其治疗AD的作用。系统研究发现GV-971通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。除了靶向调节肠道菌群失衡外,GV-971还能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ聚集体的形成,并使已形成的聚集体解聚。原文链接:https://doi.org/10.1038/s41422-019-0216-x